一类五环三萜类化合物及其在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一类通式(I)所示的五环三萜类化合物以及包含该类化合物的药物组合物，并且，本发明专利技术公开所述化合物在制备PS1/BACE1相互作用抑制剂中的用途，以及其在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的用途。本发明专利技术首次公开了一类通式(I)所示的五环三萜类化合物可作为PS1/BACE1抑制剂，具有抑制PS1/BACE1之间相互作用的活性，能降低Aβ的生成，可用于制备治疗阿尔兹海默病的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类五环三萜类化合物、包含该类化合物的药物组合物和该类化合物和药物组合物在制备PS1(PS1，Presenilin1，早老蛋白1)/BACE1(βsite Amyloid Protein Precursor Cleaving Enzyme 1，淀粉蛋白前β位分解酶1，又称为β分泌酶)相互作用抑制剂中的用途，以及其在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的用途。
技术介绍
阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种不可治愈的、进行性大脑疾病，是早老性痴呆的最主要原因。AD可导致大量神经细胞死亡，破坏患者正常的认知和行为能力，最终使病人丧失基本的生活自理能力和生理功能直至死亡(Prince等,World Alzheimer Report 2009.London:Alzheimer's Disease International,2009,14-5；Blennow等，Alzheimer's disease.Lancet,2006,368(9533):387-403)。AD主要在60岁以上的老人中发生，其中60-64岁区间的人患AD的比例在1％以下。但随着年龄的增长，每增加5岁，AD发病率将增加一倍，85岁以上老人中AD发病率可达23-33％。由于缺乏有效的治愈手段，AD患病周期可长达数十年，给患者家属带来沉重的家庭负担。随着我国人口老龄化加剧，发展新型AD治疗药物显得尤为必要和紧迫。<br>现阶段，AD的临床治疗药物主要为胆碱酯酶抑制剂(如双益平、重酒石酸卡巴拉汀、盐酸多奈哌齐、加兰他敏等)和NMDA(N-Methyl-D-Aspartic Acid，N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂(如美金刚胺)。这些药物虽可缓解AD患者症状，在一定程度上改善患者的认知和行为能力，但疗效有限，不能从根本上逆转疾病进展(Kastenholz等，A novel perspective in dementia therapy.Amyloid-Journal of Protein Folding Disorders,2009,16(2):81-3)。虽然当前对于阿尔茨海默症的发病机制仍未获得完全了解，但已有越来越多的研究证据表明AD的发生与患者脑内大量Aβ(Amyloidβ-protein，β-淀粉样蛋白)的生成和沉积以及由此所导致的神经毒性损害有关。Aβ是由细胞膜上淀粉样蛋白前体(Amyloid Precursor Protein，APP)剪切水解产生。APP的剪切包括非淀粉样途径和淀粉样途径：前者指APP被α-分泌酶水解，生成可溶性APP(sAPP)；后者是指APP依次经β-和γ-分泌酶剪切产生含有38～43个氨基酸的短肽Aβ，特别是由42个氨基酸构成的不可溶Αβ42最容易聚合形成寡聚体、纤维以及淀粉样斑块，其中Aβ寡聚体对神经元和突触的毒性最大，致使神经细胞损伤乃至死亡。由于Aβ沉积是阿尔茨海默氏症患者脑组织中老年斑形成的主要原因，并可能是其它因素导致AD发病的共同途径。因此，针对Aβ产生和聚集而研发的药物可通过减少Aβ产生及聚合、增加Aβ降解、促进Aβ清除等途径减少脑内Aβ沉积，从而延迟AD病情进程，并有可能从根本上逆转AD的发生和进展。目前已有多个靶向Aβ的药物进入临床试验，其中与Aβ生成相关的三个分泌酶是当前AD药物研发的重要靶点：如α-分泌酶激动剂可增加可溶性APP的生成(如西维美林)；而β-分泌酶抑制剂则可间接减少Aβ的产生(如处于临床阶段研究的β-分泌酶抑制剂AZD-3293，VTP-37948和HPP-854等)；γ-分泌酶抑制剂可直接减少Aβ的产生(如Avagacestat，Elnd-007，Semagacestat，MK-0752以及PF-3084014等)；而γ-分泌酶调节剂(如EVP-0962,CHF-5074等)可通过调节γ-分泌酶底物剪切模式从而减少Aβ42的产生，但对γ-分泌酶其它底物(如Notch)的剪切作用没有明显抑制，因此减少了对γ-分泌酶其他底物相关信号通路的影响。尽管近年来针对Aβ的药物研发获得了较大进展，但尚未有相关药物批准上市。由于AD是一种多病因、进行性发展的神经退行性病变，其发病隐匿、病程长，病理过程复杂，因此仍迫切需要发展具有新颖治疗机制的AD药物。如前所述，Aβ的生成涉及两个重要的分泌酶，即BACE1和以PS1为催化亚基的γ-分泌酶复合物，且它们并非孤立存在并发挥水解功能的，而是有着某种相互作用和联系。2003年，Sebastien等人在通过免疫共沉淀实验证明，PS1和BACE1这两种重要的蛋白之间存在着直接的蛋白-蛋白相互作用：PS1可通过与未成熟的BACE1结合，调控BACE1的成熟和活性(Hebert等，Presenilin-1interacts directly with the beta-site amyloid protein precursor cleaving enzyme(BACE1).Neurobiology of Disease,2003,13(3):238-45)。因此如果能发展PS1/BACE1相互作用抑制剂，通过抑制PS1/BACE1之间蛋白-蛋白相互作用，减少Aβ的产生，这一类化合物可用于制成新型的AD治疗药物。
技术实现思路
中国专利申请第2014100976413号(此为申请号，专利申请尚未公布，本申请已要求上述申请号为2014100976413的专利申请的优先权)是本申请人以前的一项中国专利技术专利申请，其公开了一类五环三萜类化合物，可激动TGR5(G蛋白偶联胆酸膜受体)的生物活性，并可用于制备糖尿病治疗药物。在进一步的深入研究中，在中国专利技术专利申请第201410673701号所公开的PS1/BACE1抑制剂的筛选模型上，本申请人意外地发现第201410097641号申请所提供的部分五环三萜类化合物以及一些其它五环三萜类化合物具有抑制PS1/BACE1相互作用的活性，并能减少Aβ的生成，从而可用于制成阿尔兹海默病治疗药物。在此将第2014100976413号中国专利申请全文引入本申请。本专利技术的目的在于提供如下通式I所示的五环三萜类化合物及其在制备PS1/BACE1相互作用抑制剂中的用途，所述化合物可以抑制PS1/BACE1之间的相互作用，并可降低Aβ的生成，从而可用于制备治疗阿尔兹海默病的药物。根据本专利技术的目的，本专利技术提供了通式(I)所示的五环三萜类化合物，其中：R1为氢、卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式I所示的五环三萜类化合物，其中：R1为氢、卤素、氰基或羟基；R2为羟基、卤素、氧代基、＝N‑OH、C1‑C6烷基羰基氧基、C3‑C8环烷基羰基氧基或其中，R9为氢或C1‑C4直链或支链烷基；R3和R4各自独立地为未取代或被羟基取代的C1‑C4直链或支链烷基；R5为甲酰基、羧基、未取代或羟基取代的C1‑C4直链或支链烷基、其中，R10为C1‑C8直链或支链烷基、C3‑C8环烷基、未取代或被羧基取代的C1‑C8直链或支链烷基、羧基C1‑C7亚烷基或者未取代或被羧基取代的C3‑C8环烷基；R6和R7各自独立地为氢或C1‑C4直链或支链烷基；或者R6和R7与其连接的碳原子共同形成＝CH2；R8为氢、取代或未取代的C1‑C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3‑C6环烷基、取代或未取代的C2‑C6直链或支链烯基、取代或未取代的C2‑C6链炔基、取代或未取代的C1‑C6烷基羰基、取代或未取代的C1‑C6烷基胺基、或者其中，所述取代基任选自羟基、C1‑C3烷酰基、羟基取代的C1‑C4烷基羰基、＝N‑OH、氨基、羟基取代的C1‑C6烷基、未取代或羟基取代的C1‑C6烷基胺基或中的一种或多种；其中，R11为H、取代或未取代的C1‑C6烷基，所述取代基任选羟基、氨基、其中，R12为取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、取代或未取代的C6‑C10芳基或者取代或未取代的至少含有选自N、S或O中的一个杂原子的5至8元杂芳基，其中，所述取代基任选自羟基、卤素、氰基、C1‑C4烷氧基、BocNH‑取代的C1‑C4烷氧基、其中，R13为C1‑C6烷基或C6‑C10芳基；其中，m和n各自独立为1、2、3或4；Z为亚甲基或不存在；表示以单键或双键连接。...

【技术特征摘要】
2014.03.14 CN 20141009764131.如下通式I所示的五环三萜类化合物，
其中：
R1为氢、卤素、氰基或羟基；
R2为羟基、卤素、氧代基、＝N-OH、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C8环烷基
羰基氧基或其中，R9为氢或C1-C4直链或支链烷基；
R3和R4各自独立地为未取代或被羟基取代的C1-C4直链或支链烷基；
R5为甲酰基、羧基、未取代或羟基取代的C1-C4直链或支链烷基、其中，R10为C1-C8直链或支链烷基、C3-C8环烷基、
未取代或被羧基取代的C1-C8直链或支链烷基、羧基C1-C7亚烷基或者未取代
或被羧基取代的C3-C8环烷基；
R6和R7各自独立地为氢或C1-C4直链或支链烷基；或者R6和R7与其连
接的碳原子共同形成＝CH2；
R8为氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链烯基、取代或未取代的C2-C6链炔
基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷基胺基、或者
其中，所述取代基任选自羟基、C1-C3烷酰基、羟基取代的C1-C4烷基羰基、＝N-OH、氨基、羟基取代的C1-C6烷基、未取代或羟基取代的C1-C6烷基胺基或中的一种或多种；
其中，R11为H、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基任选羟基、氨
基、其中，R12为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、
取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取
代的至少含有选自N、S或O中的一个杂原子的5至8元杂芳基，其中，所
述取代基任选自羟基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、BocNH-取代的C1-C4烷
氧基、其中，R13为C1-C6烷基或C6-C10芳基；
其中，m和n各自独立为1、2、3或4；
Z为亚甲基或不存在；
表示以单键或双键连接。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1为氢或羟基；
R2为羟基、氧代基、＝N-OH、C1-C6烷基羰基氧基、C3-C8环烷基羰基氧
基或R3和R4各自独立地为C1-C4直链或支链烷基；
R5为甲酰基、羧基、羟基取代的C1-C4烷基、R8为氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链烯基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基或其中，所述取
代基选自羟基、甲酰基、乙酰基、＝N-OH、未取代或羟基取代的C1-C6烷基
胺基或中的一种或两种；
其中，R11为取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基任选羟基、氨基、
其中，R12为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、
取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的含有选自N、S或O中的一
个杂原子的5至8...

【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，谢欣，裴钢，王宵音，崔进，赵简，张仰明，张晨露，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31