考布他汀类似物水溶性前-前药及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种考布他汀类似物的前-前药及其制备方法。该前-前药的结构式为：该前-前药改善其传运性能，制成在体内具有良好传运性质、能有效地达到作用靶位的前药。

【技术实现步骤摘要】
考布他汀类似物水溶性前-前药及其制备方法
本专利技术涉及一种水溶性的考布他汀类似物（CombretastatinA-4analogue）的前-前药及其制备方法。
技术介绍
考布他汀类似物是一类小分子肿瘤血管靶向阻断试剂（VascularDisruptingAgents,VDA）。它能针对肿瘤血管显示出特异性靶向和阻断破坏已生成的肿瘤血管，使肿瘤得不到氧气和营养，直至肿瘤“饿死”。因此，对于现有化疗和放疗不能轻易杀死的肿瘤核心部位的癌细胞，考布他汀类似物可以从内到外地彻底杀死(BritishJournalofCancer110,2170-2177(29April2014))。考布他汀类似物是一类顺式1,2-二苯乙烯芳胺衍生物。由于其水溶性非常低，限制了临床应用。目前，考布他汀类似物的丝氨酸盐酸盐（AVE8062）水溶性前药由赛诺飞-安万特制药公司研发进入II期临床研究。但仍存在着水解稳定性差，体内传运性质不好，毒性较大等问题。（LancetOncol.2015Apr8.）前药（prodrug）设计已成为药物设计领域中重要的有效手段之一。关于前药概念和应用已有诸多专利申请并获权。但是，这样的前药常常存在一些问题，如根据特异性靶位裂解机制（如酶活性）设计的前药，往往因达不到靶位组织而失效；为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定，在溶液中易分解而不能应用等。克服前药的上述缺点，改善前药的性质，目前看来较有前途的方法是采用串联潜伏化（CascadeLatentiation）方法，即设计双前药（Doubleprodrug）或前-前药（Pro-prodrug）（BundgaardH.Thedoubleprodrugconceptanditsapplications.AdvDrugDeliveryRev1999;3:39）。例如：将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其传运性能，制成在体内具有良好传运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药。再如：采用串联潜伏化，使前药具有较理想的性质，即同时具有体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性。一般的思路是使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效。更进一步地研究发现：双前药或前-前药在体内先经酶解生成前药，而后可经酶或非酶的化学作用迅速释放出母体药物，发挥药效。前期研究表明，化合物3-（2’-羟基-4’,6’-二甲基苯基）-3,3-二甲基丙酸的酰胺形式在人体内pH值环境下具有快速反应活性，可以满足双前药设计的要求。Milstien和Cohen小组的研究（J.Am.Chem.Soc.1972,94(26),9158-9165）以及Caswell和Schmir小组的研究（J.Am.Chem.Soc.1980,102(14),4815-4821）都表明3,3位上二甲基和6’位上的甲基组成一个所谓“三甲基锁”效应，使得其分子具有快速内酯化作用。正是由于这个特性，它可以很好的用来设计胺类化合物的前药。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种考布他汀类似物前-前药。本专利技术的目的之二在于提供该前-前药的制备方法。本专利技术创造性的运用“磷酸钠盐”水溶性前药和“羟基-酰胺类化合物的‘三甲基锁效应’，提高体内传运性能”的理念，设计合成考布他汀类似物的前-前药,首先构筑具有“三甲基锁效应”的化合物2c。用3,5-二甲基苯酚和异戊烯酸甲酯在甲基磺酸溶液中回流反应，得到4,4,5,7-四甲基-3,4-二氢香豆素（2a）。随后2a在氢化铝锂作还原剂，无水四氢呋喃作溶剂的条件下，还原成3-（2’–羟基-4’,6’–二甲基苯基）-3,3-二甲基丙醇（2b）。化合物2b溶于二氯甲烷，加入保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷，在缚酸剂三乙胺的作用下，室温反应24小时，得到1-O-叔丁基二甲基硅基-3-(2’-羟基-4’,6’-二甲基苯基)-3,3-二甲基丙醇（2c）。接着实施磷酸酯化，形成水溶性磷酸二钠盐前药。化合物2c溶于无水四氢呋喃，在叔丁醇钾和焦磷酸四苄酯作用下，60℃反应1小时，得到1-O-叔丁基二甲基硅基-3-[2’-氧代（二苄基磷酸酯基）-4’,6’-二甲基苯基]-3,3-二甲基丙醇（2d），化合物2d溶解在丙酮中，加入氟化钾后，滴入新制Jones试剂，反应后得3-[2’-氧代（二苄基磷酸基）-4’,6’-二甲基苯基]-3,3-二甲基丙酸（2e）。在四氢呋喃溶剂中，化合物2e在搅拌下溶解，再加入新蒸的亚硫酰氯，加热回流4小时候，减压除去溶剂和过量的亚硫酰氯，随后再次加入无水四氢呋喃溶解反应余留物，加入cis-1,2-（3,4,4’,5-四甲氧基-3’–氨基）二苯乙烯（考布他汀类似物；CombretastatinA-4analogue），室温反应过夜，柱层析分离纯化后，得到考布他汀类似物酰胺化前药（2f）。考布他汀类似物酰胺化前药（2f）溶于干燥乙腈中，在冰水浴条件下，滴加三甲基溴硅烷，用薄板层析（TCL）跟踪反应完全后，加入甲醇钠/甲醇溶液，室温搅拌下，出现大量沉淀时，加入丙酮，搅拌过夜至沉淀完全，得考布他汀类似物水溶性前-前药2g，该方法的合成路线为：为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种的考布他汀类似物的水溶性前-前药，其特征在于其结构式如下：。一种制备上述的考布他汀类似物的水溶性前-前药的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a.将3,5-二甲基苯酚与异戊烯酸甲酯按1:1.1～1:1.5的摩尔比溶于甲基磺酸中，搅拌下回流反应至TLC跟踪反应结束；将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层用质量百分比浓度为5%的NaHCO3洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液旋转蒸发，再经提纯得黄色固体，即为4,4,5,7-四甲基-3,4-二氢香豆素，其结构式为：；b.在惰性气氛保护下，将步骤a所得4,4,5,7-四甲基-3,4-二氢香豆素在氢化铝锂无水四氢呋喃作溶剂的条件下，还原成3-（2’–羟基-4’,6’–二甲基苯基）-3,3-二甲基丙醇，其结构式为：；c.在惰性气氛下，将步骤b所得3-（2’–羟基-4’,6’–二甲基苯基）-3,3-二甲基丙醇和保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷按1:1.1～1:1.5的摩尔比溶于二氯甲烷，在缚酸剂三乙胺的作用下，搅拌反应至TLC跟踪反应结束；反应液过滤，滤液旋干后，用二氯甲烷溶解，水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液旋转蒸发，经分离提纯得到1-O-叔丁基二甲基硅基-3-(2’-羟基-4’,6’-二甲基苯基)-3,3-二甲基丙醇，其结构式为：；d.将步骤c所得1-O-叔丁基二甲基硅基-3-(2’-羟基-4’,6’-二甲基苯基)-3,3-二甲基丙醇和叔丁醇钾按1:1.1～1:1.5的摩尔比溶于四氢呋喃中，回流至反应液由蓝色变为黄色；再加入焦磷酸四苄酯，继续搅拌回流反应至TLC跟踪反应结束；冷至室温后加入石油醚，过滤，滤液去除溶剂，经分离提纯得到1-O-叔丁基二甲基硅基-3-[2’-氧代（二苄基磷酸酯基）-4’,6’-二甲基苯基]-3,3-二甲基丙醇，其结构式为：；所述的焦磷酸四苄酯与1-O-叔丁基二甲基硅基-3-(2’-羟基-4’,6’-二甲基苯基)-3,3-二甲基丙醇的摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种的考布他汀类似物的水溶性前‑前药，其特征在于其结构式如下：。

【技术特征摘要】
1.一种制备考布他汀类似物的水溶性前-前药的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a.将3,5-二甲基苯酚与异戊烯酸甲酯按1:1.1～1:1.5的摩尔比溶于甲基磺酸中，搅拌下回流反应至TLC跟踪反应结束；将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层用质量百分比浓度为5%的NaHCO3洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液旋转蒸发，再经提纯得黄色固体，即为4,4,5,7-四甲基-3,4-二氢香豆素，其结构式为：；b.在惰性气氛保护下，将步骤a所得4,4,5,7-四甲基-3,4-二氢香豆素在氢化铝锂无水四氢呋喃作溶剂的条件下，还原成3-（2’–羟基-4’,6’–二甲基苯基）-3,3-二甲基丙醇，其结构式为：；c.在惰性气氛下，将步骤b所得3-（2’–羟基-4’,6’–二甲基苯基）-3,3-二甲基丙醇和保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷按1:1.1～1:1.5的摩尔比溶于二氯甲烷，在缚酸剂三乙胺的作用下，搅拌反应至TLC跟踪反应结束；反应液过滤，滤液旋干后，用二氯甲烷溶解，水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液旋转蒸发，经分离提纯得到1-O-叔丁基二甲基硅基-3-(2’-羟基-4’,6’-二甲基苯基)-3,3-二甲基丙醇，其结构式为：；d.将步骤c所得1-O-叔丁基二甲基硅基-3-(2’-羟基-4’,6’-二甲基苯基)-3,3-二甲基丙醇和叔丁醇钾按1:1.1～1:1.5的摩尔比溶于四氢呋喃中，回流至反应液由蓝色变为黄色；再加入焦磷酸四苄酯，继续搅拌回流反应至TLC跟踪反应结束；冷至室温后加入石油醚，过滤，滤液去除溶剂，经分离提纯得到1-O-叔丁基二甲基硅基-3-[2’-氧代（二苄基磷酸酯基）-4’,6’-二甲基苯基]-3,3-二甲基丙醇，其结构式为：；所述的焦磷酸四...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍治成，沈卫平，卜海冬，王军福，于静，方栋，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海;31