具有细胞毒性作用的考布他汀衍生物制造技术

本文所述的发明专利技术涉及通过全合成得到并具有以下通式（Ⅰ）的新的考布他汀衍生物，其中的基团如在本文以下的描述中定义。该化合物虽然与顺式／反式－考布他汀的结构是化学相关的，并不总是结合微管蛋白，但表现出在肿瘤领域作为抗癌和／或抗血管生成剂的令人感兴趣的细胞毒性活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本文所述的专利技术涉及通过全合成得到的新的考布他汀衍生物，它们的制备方法，它们作为药物的应用和包含它们的组合物。对各种产物的开发策略选自(i)用异噁唑或4，5-二氢-3-R-异噁唑型杂环取代烯键，或者ii)用氟取代烯键上存在的一个或两个H，和/或iii)用苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑、呋喃或噻吩型芳香杂环残基或者用萘基(具有任选官能化的取代基)取代芳族残基，和/或iv)用其它取代基取代三甲氧基苯基上的一个或多个甲氧基残基。该化合物虽然与顺式/反式-考布他汀的结构化学相关，并不总是结合微管蛋白，但表现出在肿瘤领域作为抗癌和/或抗血管生成剂的令人感兴趣的细胞毒性活性。抗微管蛋白活性不被认为是抗癌活性必需的必要条件，事实上考布他汀的抗癌活性是一系列药效学和药代动力学类型组分的结果。
技术介绍
成人血管生成通常是静止的，但它构成例如在伤口的愈合或在女性生殖周期中重建子宫内膜中一种正常功能。血管功能降低和组织灌注不足时生理性刺激血管生成反应。更为一般地，可以认为在生理条件下的血管生成构成一种对灌注不足或氧和营养物供应减少作出反应的正反馈形式，例如在动脉闭塞的情况下，在组织物生长的情况下(例如与肌组织形成相伴的新血管形成)，和在与氧和营养物需求增加有关的工作负荷增加的情况下。在局部缺血期间，由于动脉的部分或完全闭塞，需要形成侧副管以保持灌注。已知肿瘤组织的良好血管形成促进原发性肿瘤的生长。氧和营养物供应充足促进肿瘤自身的快速生长。已表明新血管生成的程度是肿瘤预后中的一个非常不利的因素(van Hinsbergh，V.W.，Collen，A.，Koolwijk，P.Anrc.On-col.，10 Suppl.，460-3，199；uolezmwini，J.KCurr.，Opin.，Chers.，Biol.，3(4)500-9，1999)。旨在发现新一代化学治疗剂的研究已确定微管蛋白是一种可能的细胞靶体。能够改变微管聚集的物质也能够抑制细胞增殖。微管在细胞结构、细胞分裂和细胞代谢的调节中起重要作用。真核细胞的微管系统包括基体的聚集和解聚动态机构，其中微管蛋白杂二聚体聚合形成癌细胞和正常细胞中的微管。能够改变微管的聚合或解聚的细胞毒性剂证明是有效的化学治疗剂。从非洲柳树品种矮生柳树(Combretum caffrum)(使君子科)中分离的考布他汀A-4(CA-4)(Pettit，G.R.等人，Experientia，1989，45，209)表现出具有抗微管机制的有希望的抗癌潜能，在非常类似于秋水仙碱结合的部位强力地结合微管蛋白(Lin，C.N等人，Biochemistry，1989，28，6984)。所述与微管蛋白的结合防止它聚合成微管，具有抗有丝分裂作用。CA-4即使在毫微摩尔数量级的极低浓度下也抑制细胞生长。CA-4的磷酸盐-″CA-4P″(Pettit，G.R.等人；Anti-cancer DrugDes.1995，10，299)-是水溶性的，且目前进入II期临床试验。考布他汀选择性损伤肿瘤新血管生成的能力使这种化合物明显地令人感兴趣，并促使寻找新的和更有效的化合物。目前，许多研究已表明大量的具有抗血管生成活性的化合物，例如CA-4P，在良好表征的视网膜病形式的鼠模型中能够抑制视网膜的新血管形成。这些研究表明CA-4P和新的衍生物可以有用地用作肿瘤学和眼科学领域中的抗血管生成剂(Griggs J.等人，Am.J Pathol.2002，160(3)，1097-103)。然而，考布他汀的非常显著的细胞毒性效力不可能仅归于它的抗微管蛋白效果。存在类似结构的化合物，这些化合物虽然表现出显著的细胞毒性，但不产生同等高程度的抗微管蛋白活性。除了药代动力学方面之外，许多药效学方面仍然是充分研究的对象，且按照目前的情况没有获得足够的文献数据提供确定的反应(LeWang等人，J.Med.Chem，2002，45，1697-1711)。根据化学观点，已知考布他汀、秋水仙碱或它们的衍生物的两个芳环之间的距离构成这类化合物的抗微管蛋白性能的不变的必要条件(McGown，A.T.等人；a)Bioorg.Med.Chem.Lett.，1988，8(9)，1051-6；b)Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11(1)，51-4)。吲哚基噁唑啉残基取代双键(Qun Li，Q.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12(3)，465-9)已产生考布他汀衍生物，A-289099，(其中的芳环还被N-Me-吲哚残基取代)，具有相当于比较参照产物的抗癌活性。抑制微管蛋白聚合的茋和二氢茋衍生物在Cushing等人的工作(J.Med.Chem.，1991，34，2579-2588；1992，35，2293-2306，US 5,430,062)，Woods等人(British Journal of Cancer，1995，71，705-711)，US 5,512,678，US 5,525,632和Ohsumi等人(J.Med.Chem.，1998，41，3022-3032)，Hatanaka等人(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，1998，8，3371-3374)，Maya等人(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，2000，10，2549-2551)，Li等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2002，12，465-469)，Hori等人(British Journal of Cancer，2002，86，1604-1614)，WO 02/50007，Petti t等人(J.Med.Chem.，2003，46(4)，525-531)，Wang等人(J.Med.Chem.，2002，45，1697-1711)，Kim等人(Chem.Pharm.Bull.，2003，51(5)，516-521)中作了描述。在癌症领域中同样已知肿瘤细胞的生物学基本阶段是它们获得导致转移的能力。转移的肿瘤细胞具有丧失与周围结构的粘附、侵入血液和淋巴管和定居其它远处组织然后它们在那里继续繁殖的能力。转移扩散也是疾病的临床病史中一个重要的事件，是癌症致死的主要原因。它与肿瘤部位或相邻区域存在血管组织密切相关，并受其促进。事实上，癌细胞迁移通过周围结构允许细胞到达肿瘤的血管，不管其是预先存在的还是由于新血管生成而形成的，然后它们从那里进入血流(Ray，J.M.，Stetler-Stevenson，W.G.Eur.Respir.J.，1994，7(11)2062-72；Stetler-Stevenson，W.G.，Liotta，L.A.，Kleiner D.E.Jr.FASEB J.，1993，7(15)1434-41)。淋巴管和血管之间通讯通道的存在使癌细胞在两种脉管系统中移动。近来的研究已表明在血管生成和关节炎病之间存在直接的关系(Koch，A.E.Arthritis and Rheumatism，1998，41951-962)。具体而言，已表明关节软骨的新血管形成在本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、它们的对映异构体、非对映异构体、各自的混合物和它们的药学上可接受的盐　＊＊＊其中各个Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以相同或不同，为Ｈ、ＯＨ、ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］或ＯＣＨ↓［２］ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］和它们的二钠盐、ＯＭｅ、ＯＣＨ↓［２］Ｏ、ＮＯ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；－Ｒ↓［１］－Ｒ↓［２］－还可以一起为：－ＣＲ↓［８］＝ＣＲ↓［９］－Ｘ－Ｙ为选自以下的基团：＊＊＊＊：顺式或反式Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以相同或不同，为Ｈ或卤素；Ｒ↓［７］为Ｈ、ＯＭｅ、ＳＯ↓［２］Ｐｈ；Ａｒ为选自以下的基团：＊＊＊Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］可以相同或不同，为Ｈ、ＯＨ、ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］或ＯＣＨ↓［２］ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］和它们的二钠盐、ＯＲ↓［１１］、ＯＣＨ↓［２］Ｏ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↓［１１］、ＮＯ↓［２］、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、Ｃ↓［５］Ｈ↓［４］Ｎ或卤素；Ｒ↓［１１］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或酰基、氨基酸残基；Ｘ为Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ↓［１２］；Ｒ↓［１２］为Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｐｈ；Ｚ为ＣＨ、Ｎ；条件是式（Ⅰ）化合物不是考布他汀Ａ－１、考布他汀Ａ－２、考布他汀Ａ－４，和它们的磷酸二钠衍生物，并排除以下化合物：２－苯基－６－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］呋喃；２，３－二苯基－６－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］呋喃；２－苯基－６－（４－甲氧基）－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］呋喃；２－苯基－６－（３，４－二甲氧基）－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］呋喃；２－苯基－６－（３，４，５－三甲氧基）－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］呋喃；２－苯基－６－（３，４－亚甲二氧基）－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］呋喃；２，３－二苯基－６－（４－甲氧基）－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］呋喃；２－苯基－５－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］噻吩；２－苯基－５－（４－甲氧基）－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］噻吩；２－苯基－５－（３，４－亚甲二氧基）－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］噻吩；２－苯基－６－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］噻吩；２－苯基－６－（４－甲氧基）－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］噻吩；２－苯基－６－（４－氯）－反式－苯乙烯基－苯并［ｂ］噻吩；Ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ；１－（３－呋喃基）－２－（３，４，５－三甲氧基苯基）乙烯；１－（３－噻吩基）－２－（３，４，５－三甲氧基苯基）乙烯；１...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D西莫尼，R罗马格诺里，G吉安尼尼，D欧络艾缇，C匹萨诺，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[]