羟基乙酸酯衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及羟基乙酸酯衍生物及其用途。具体地说，本发明专利技术涉及以下式I所示化合物：或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物、前药，其中：R1和R2各自选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物的制药用途。本发明专利技术化合物可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。

【技术实现步骤摘要】
羟基乙酸酯衍生物及其用途
本专利技术涉及式I所示羟基乙酸酯衍生物及其药学上可接受的盐，这些化合物可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。
技术介绍
哮喘是一种常见的多发病，是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状。全球哮喘疾病患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。近些年，哮喘发病率逐年上升，北京、上海两地哮喘发病率十年间上升了116.5％。在1990年的时候，全国儿童哮喘发病率在0.91％，目前上升到4.5％，甚至在有些发达国家发病率能够达到百分之十几到三十。慢性阻塞性肺疾病(本领域通常将其简称为COPD)常见症状为长期咳嗽、咳痰，喘息、胸闷，活动后呼吸困难，疾病急性发作时或疾病进入晚期、严重阶段，患者静息状态下即可能出现呼吸困难。COPD目前居全球死亡原因的第4位。患病人数逐年增多，死亡率升高，形成严重的社会经济负担重，已成为影响人类健康的重要的公共卫生问题。我国40岁以上人群COPD患病率为9-14％。提供一种可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物仍然是本领域技术人员急切期待的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的化合物。已经出人意料地发现，具有本专利技术特征的一组化合物出现了出人意料的优异生物学活性，本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了以下式I所示化合物：或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物、前药，其中：R1选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基，R2选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。根据本专利技术第一方面任一实施方案的化合物，其中所述(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。根据本专利技术第一方面任一实施方案的化合物，其中所述卤素选自氟、氯、溴、碘。根据本专利技术第一方面任一实施方案的化合物，其中所述包括(C1-C4)烷基部分的基团(例如(C1-C4)烷氧基中的(C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷基氨基中的(C1-C4)烷基等)中的(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。根据本专利技术第一方面任一实施方案的化合物，其为选自下列编号的化合物：化合物编号R1R2HL-1苯基-苯基-HL-24-甲基-苯基-苯基-HL-3苯基-环己基-HL-44-甲基-苯基-环己基-HL-5苯基-环戊基-HL-64-甲基-苯基-环戊基-HL-7苯基-噻吩-2-基-HL-8噻吩-2-基-噻吩-2-基-HL-93-氯-苯基-环戊基-HL-102-羟基-苯基-噻吩-3-基-HL-112-乙基-环戊基-噻吩-2-基-HL-124-三氟甲基-苯基-2-丁基-环戊基-或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯、前药。进一步地，本专利技术第二方面提供了一种药物组合物，其中包括本专利技术第一方面任一实施方案所述化合物，以及任选的药学可接受的辅料。根据此方面，本专利技术还涉及所述药物组合物可作为用于预防或治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物中的应用。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中所述的辅料包括糖类。所述糖类选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖苷等。在一个实施方案中，所述药物组合物中式I化合物与所述糖类的重量比为100:50～500。尽管这些糖类仅仅是本领域常规的稀释剂，但是本专利技术人已经出人意料地发现，当使本专利技术化合物与这些糖类与上述比例混合时，组合物呈现优异的稳定性。具体试验方法是：使式I化合物分别与甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖苷六种糖以重量比100:50、100:150、100:500三种比例混合，密封于玻璃瓶中，置于40℃恒温箱中处置5个月，测定活性化合物在组合物中的残余率；结果显示，本专利技术HL-1至HL-12十二个化合物在上述三种比例混合情况下分别与六种糖混合，它们在高温处置5个月后的残余率均在97～101％范围内；而当使这12个化合物与淀粉、微晶纤维素等本领域同样极为常用的药物稀释剂混合时，同增进行上述高温处置5个月的试验，结果全部化合物在全部混合比例情况下与淀粉或微晶纤维素混合所得混合物在高温处置5个月后的残余率均在87～92％范围内，已经接近甚至低于本领域通常认为残余率不合格的90％的规定限度。另外还发现，当向本专利技术化合物与上述糖类的混合物中添加其它药用辅料例如其它种类的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等组成组方更复杂的组合物时，这些组合物在同样地经高温处置后本专利技术化合物仍然能够保持残余率在97％以上。进一步地，本专利技术第三方面提供了本专利技术第一方面任一实施方案所述化合物在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物中的用途。进一步地，本专利技术第四方面提供了预防和/或治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本专利技术第一方面的式I化合物。进一步地，本专利技术第五方面提供了制备本专利技术第一方面任一实施方案所述化合物的方法，其包括以下步骤：(1)在有机溶剂(例如正己烷、正庚烷、环己烷等)中，在氢化钠存在下，使式化合物与式化合物反应，得到以下化合物：(2)在有机溶剂(例如乙醇、乙腈、甲醇、丙酮)中，使式化合物与式化合物反应，得到以下式I化合物和任选地(3)使所述式I化合物形成酸加成盐、酯、溶剂合物、前药，其中：R1选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下式I所示化合物：或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物、前药，其中：R1选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1‑3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)烯基、(C1‑C4)炔基、N‑(C1‑C4)烷基氨基、N,N‑二(C1‑C4)烷基氨基、(C1‑C4)烷基硫基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷氧基甲基、(C1‑C4)烷氧基乙基、(C1‑C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N‑(C1‑C4)烷基氨基甲酰基、N,N‑二(C1‑C4)烷基氨基甲酰基、(C1‑C3)亚烷基二氧基，R2选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1‑3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)烯基、(C1‑C4)炔基、N‑(C1‑C4)烷基氨基、N,N‑二(C1‑C4)烷基氨基、(C1‑C4)烷基硫基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷氧基甲基、(C1‑C4)烷氧基乙基、(C1‑C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N‑(C1‑C4)烷基氨基甲酰基、N,N‑二(C1‑C4)烷基氨基甲酰基、(C1‑C3)亚烷基二氧基。...

【技术特征摘要】
1.选自下列的化合物或其药学可接受的盐：、、、、、、、、、、、。2.一种药物组合物，其中包括权利要求1的化合物，以及任选的药学可接受的辅料。3.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。4.根据权利要求3的用途，其中所述呼吸系统疾病选自哮喘和慢性阻塞性肺病。5.制备权利要求1的化合物的方法，其包括以下步骤：(1)在选自正己烷、正庚烷、环己烷的有机溶剂中，在氢化钠存在下，使式化合物与式化合物反应，得到以下化合物：；(2)在选自乙醇、乙腈、甲醇、丙酮的有机溶剂中，使式化合物与式化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘河，赵如胜，马宏志，
申请(专利权)人：御盛隆堂药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北;13