本发明专利技术涉及脱氧吉瑞霉素和D-阿拉伯胶素醇类似物及使用方法。本发明专利技术提供通过多种方法制备的新的亚氨基糖化合物。在某些情况中，新的亚氨基糖为脱氧吉瑞霉素类似物。例证性的制备方法包括使醛与哌啶基或者吡咯烷基化合物的缩合反应。亚氨基糖化合物可用于抑制葡糖苷酶。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】脱氧吉瑞霉素和D-阿拉伯胶素醇类似物及使用方法 本申请是申请号为"200780027372. 1"，专利技术名称为"脱氧吉瑞霉素和D-阿拉伯胶素醇 类似物及使用方法"的专利技术专利申请的分案申请。 专利
本专利技术一般涉及N-烷基化亚氨基糖类似物，它们的制备和它们的用途。更具体地 讲，包括脱氧吉瑞霉素（deoxynojirimycin)和D-阿糖醇（arabinitol)的类似物、新的制 备方法、包含这样的类似物的组合物和用途。 专利技术背景 脱氧吉瑞霉素（DNJ)和该化合物的某些N-烷基化修饰物为有效的内质网（ER) a_葡糖苷酶I和II抑制剂。（T.D.Butters，等.用于选择性控制N-连接的糖基化作用 和鞘糖脂生物合成的亚氨基糖的分子要求（MolecularRequirementsofIminoSugars fortheSelectiveControlofN-LinkedGlycosylationandGIycosphingolipid Biosynthesis)，IlTetrahedron:Asymmetry113-124 (2000).)。亚氨基糖迅速和有效地 穿透质膜，以使细胞溶胶中的亚氨基糖的浓度与细胞外的浓度平衡。（H.R.Mellor，等， 脱氧吉瑞霉素类似物的胞内作用：鞘糖脂生物合成的摄取、保留和抑制作用（Cellular EffectsofDeoxynojirimycinAnalogues:Uptake，RetentionandInhibitionof GlycosphingolipidBiosynthesis),381Biochem.J. 861-866(2004).)〇 在细胞溶胶中，亚氨基糖直接与抑制糖脂生物合成的顺式-高尔基氏体的胞质侧 的神经酰胺特异性葡糖基转移酶相互作用。然而，为了调节通过葡糖苷酶抑制作用的N-连 接的加工，亚氨基糖必须进入ER腔。进入ER的速率是未知的，但可假设ER腔中的亚氨基 糖浓度比外源性提供给细胞的低得多。对此的证据来自于其中需要抑制ER葡糖苷酶I的 浓度已经被测量的试验，通常需要该浓度为体外抑制纯化酶的浓度的1，000-10, 〇〇〇倍。 (LA.vandenBroek等，氧代N-烷基1-脱氧吉瑞霉素衍生物的合成：氮杂糖a-葡糖苷酶 抑制剂显亦抗病毒（HIV-1)和免疫抑制活性（SynthesisofOxygen-SubstitutedN-alkyl I-DeoxynojirimycinDerivatives：AzaSugara-GlucosidaseInhibitorsShowing Antiviral(HIV-I)andImmunosuppressiveActivity)，113RecueildesTravaux ChimiquesdesPays-Bas507-516. (1994).)。 在进入ER腔内之后，DNJ类似物抑制a-葡糖苷酶I和II诱导的葡萄糖残基 的除去，形成含有不能与伴侣钙联接蛋白（calnexin)和钙网蛋白相互作用的过度糖基化 N-连接的低聚糖的蛋白质，伴侣钙联接蛋白和钙网蛋白两者参与蛋白质折叠质量控制。 (R.G.Spiro等，分子伴侣蛋白、钙网蛋白的凝集素样性质的定义及其与来自大鼠肝高尔 基体的内型甘露糖苷酶共纯化的证实（DefinitionoftheLectin-likePropertiesof theMolecularChaperone，Calreticulin，andDemonstrationofItsCopurification withEndomannosidasefromRatLiverGolgi，271J.Biol.Chem. 11588-11594(1996) ?) 〇 某些含有过度糖基化聚糖的蛋白质仍可以通过内型-a(1，2)甘露糖苷酶在高尔基氏体 中加工，因此在由葡糖苷酶抑制作用引起的低聚糖加工中防止阻断发生^ (K.Fuiimoto， K.等，a-葡糖苷酶II-缺乏的细胞采用内型a-甘露糖苷酶作为N-连接的低聚糖 加工的旁路途径（a_GlucosidaseII_deficientCellsUseEndoa-Mannosidase asaBypassRouteforN-LinkedOligosaccharideProcessing),266J.Biol. Chem. 3571-3578(1991) ;S.E.Moore等，高尔基体内型-a-D-甘露糖苷酶提供用于形成 糖蛋白的复合体N-连接的低聚糖的不依赖葡糖苷酶的途径的证实（DemonstrationThat GolgiEndo-a-D-mannosidaseProvidesaGlucosidase-independentPathwayforthe FormationofComplexN-LinkedOligosaccharidesofGlycoproteins),265JBiol. Chem. 13104-13112(1990).)。自ER除去错误折叠的蛋白质并且产生游离的低聚糖（FOS)为正常的细胞过 程。钙联接蛋白_或者钙网蛋白依赖的，异常折叠的蛋白质和过度糖基化的异常折叠蛋 白质最后被转运出ER，通过Sec61p通道进入细胞溶胶（E.J.Wiertz等，Sec61介导的膜 蛋白自内质网迁移至蛋白酶体破坏（Sec61_mediatedTransferofaMembraneProtein fromthgEndoplasmicReticulumtotheProteasomeforDestruction)，384Nature 432-438 (1996))，在那里通过胞质肽释放N-连接的低聚糖：N-聚糖酶（glycanase) (PNGase)(它可以或者不可以直接与Sec61p通道相互作用）产生FOS。（G.Li等，脱 糖基化酶，小鼠肽N-聚糖酶与蛋白酶体相互作用的多种模式（MultipleModesof InteractionoftheDeglycosylationEnzyme,MousePeptideN-glycanase,with theProteasome)，102Proc.Natl.Acad.Sci.USA15809-15814(2005) ;Spiro，R.G.，N-连 接的多甘露糖低聚糖在革巴向性糖蛋白的内质网相关降解中的作用（RoleofN-Iinked PolymannoseOligosaccharidesinTargetingGlycoproteinsforEndoplasmic Reticulum-associatedDegradation)，61CellMol.LifeSci.1025-1041(2004) ?)。蛋 白质选择性自ER排出至细胞溶胶，随后被蛋白酶体降解的这一过程被称为ER-相关降解 (ERAD)。在细胞质中产生的FOS通过胞质酶例如内型-R-N乙酰氨基葡糖苷酶（EnGNase) (T.Suzuki等，内型-0-N-乙酰氨基葡糖苷酶，一种参与细胞溶胶中游离低聚糖加工的 酶（End〇-0 -N-acetylglucosaminidase，anEnzymeInvolvedinProces本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I化合物：其中R为：R1为取代或未取代的烷基；W1‑4独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的链烷酰基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的卤代链烷酰基；X1‑5独立地选自H、NO2、N3或者NH2；Y不存在或者为取代或未取代的C1‑烷基，除羰基外；和Z选自键或者NH；条件是当Z为键时，Y不存在，条件是当Z为NH时，Y为取代或未取代的C1‑烷基，除羰基外；和条件是R1‑Y为C4或更长。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：TD巴特斯，RA德维克，GWJ弗利特，
申请(专利权)人：联合治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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