化合物制造技术

本发明专利技术涉及杂环化合物及其在疗法中的用途，所述杂环化合物为具有人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制活性的嘧啶酮衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】新化合物 专利
本专利技术涉及为具有人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶酮衍生物的杂环化 合物及其在疗法中的用途。 专利技术背景 人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE)是在嗜中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中发现 的32kDa丝氨酸蛋白酶。它在多种胞外基质蛋白的降解中起作用，所述胞外基质蛋白 包括纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖类、III型和IV型胶原以及弹性蛋白（Bieth，G. InRegulationofMatrixaccumulation,Mecham,R.P. (Eds),AcademicPress,NY,USA 1986,217-306)。长期以来认为，HNE在体内稳态中起重要作用，这通过降解组织结构蛋 白、从而修复和处理受损的组织来实现。通过降解细菌体，它也在对抗细菌侵染的防御中 起作用。除了它对基质组织的作用以外，HNE已经牵涉IL-8基因表达的上调，并还诱导肺 上皮细胞释放IL-8。在烟草烟雾暴露诱导的慢性阻塞性肺疾病的动物模型中，HNE的小分 子抑制剂和蛋白抑制剂会抑制炎症应答和肺气肿（emphysema)的发展（Wright,J.L.等人 Am.J.Respir.Crit.CareMed. 2002, 166, 954-960 ;Churg，A?等人Am.J.Respir.Crit.Care Med. 2003, 168, 199-207)。因而，HNE可能在基质破坏中和在放大慢性呼吸性疾病的炎症应 答（其中嗜中性粒细胞流入是特有的特征）中起作用。实际上，认为HNE在几种肺病中起 作用，包括慢性阻塞性肺疾病（C0PD)、囊性纤维化病（CF)、急性呼吸窘迫综合征（ARDS)、肺 气肿、肺炎和肺纤维化。它也牵涉几种其中涉及组织重塑的心血管疾病，例如，心力衰竭和 急性心肌梗塞之后缺血性组织损伤的产生。 C0PD是一个综合的（umbrella)术语，包括3种不同的病理状态，它们都促成气流 的限制：慢性支气管炎、肺气肿和小气道疾病。通常，所有3种都会以不同程度存在于呈现 出C0PD的患者中，所有3种都可能归因于嗜中性粒细胞-介导的炎症，这得到在coro患 者的支气管肺泡渗漏（BAL)液中观察到的嗜中性粒细胞数目增加的支持（Thompson,A.B.; Daughton,D?等人Am.Rev.Respir.Dis. 1989, 140, 1527-1537)。长期以来认为，C0PD的主 要病原性决定因素是蛋白酶-抗-蛋白酶平衡（也称作"弹性蛋白酶：抗_弹性蛋白酶假 说"），其中HNE和内源性抗蛋白酶（例如a1-抗胰蛋白酶（a「AT)、分泌性白细胞蛋白 酶抑制剂（SLPI)和前-弹力素）的失衡导致C0PD的各种炎性障碍。具有蛋白酶抑制剂 a1-抗胰蛋白酶的遗传缺陷的个体发展成肺气肿，其严重性随着时间增加（Laurrell，C. B. ;Erikkson,SScand.J.Clin.Invest. 196315, 132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的， 导致肺形态学的破坏，肺中气道的肺泡附着（attachment)的弹性丧失和破坏（肺气肿），同 时增加微血管渗透性和粘液分泌过多（慢性支气管炎）。 几种人嗜中性粒细胞抑制剂具有迄今为止本领域中公开的需求，特别地，国际专 利申请号W02011/110858和W02011/110859描述了一些具有人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制 特性的嘧啶衍生物及其在疗法中的用途。 尽管迄今为止如上述报道的公开了几种HNE抑制剂，但是对另外的HNE抑制剂仍 然存在需求，特别地，对被赋予高HNE酶抑制效能的另外的HNE抑制剂仍然存在需求。特别 有利的是还可以鉴定另外的HNE抑制，它们被赋予高HNE酶抑制效能并且显示作为吸入治 疗的适合的研发（developability)特性。 本专利技术通过提供本专利技术的化合物解决了上述举出的需求。 专利技术概述 本专利技术提供新化合物，其为HNE抑制剂且用于治疗其中HNE活性起部分作用的疾 病或病症。 专利技术详述 在一个方面，本专利技术提供式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：【主权项】1.式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中 A是CH或N ; B是CH或N ; D是CH或N ; R1选自： -氢； -(C1-C6)烷基； -NR7R8(C1-C6)烷基； -(C1-C4)烯基； -苯基（C「C6)烷基，其中这样的苯环任选地被基团NR15R16 (C1-C6)烷基或 N+R15R16R17(C1-C 6)烷基取代； -基团-CH2 (CH2)nOH; -基团-(CH2)nCONR5R6; -基团-(CH2)nSO2NR5R6; -基团-CH2-(CH2)nNR5SO 2R6; -基团-(CH2) t-(C6H4)-SO2(C「C4)烷基； -基团-(CH丄SO2 (C1-C4)烷基，其中这样的（C「C4)烷基任选地被基团-NR 15R16 或-N+R15R16R17取代； -基团-SO2-苯基，其中这样的苯环任选地被NR7R8(C1-C 6)烷基取代；和 -基团-(CH2)n-W,其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-SO2 (C1-C4)烷基取代； η是1、2或3 ; t 是 0、1、2 或 3 ; r 是 0、1、2、3 或 4 ; R5选自：氢、（C「C6)烷基、NR16R15 (C1-C6)烷基和 N+R17R15R16(CrC 6)烷基； R6是氢或（C ^C6)烷基； R7选自：氢、（C「C6)烷基、（C1-C6)烷基羰基、-SO 2(CrC4)烷基和 NR16R15 (C1-C6)烷基； R8是氢或（C rC6)烷基； 或者，RJPR8与所连接的氮原子一起可以形成（C5-C7)杂环烷基环系，其任选地被一个 或多个基团（C1-C6)烷基和氧代取代； R16是氢或（C ^C6)烷基； R15是氢或（C ^C6)烷基； R17是氢或（C ^C6)烷基； R3是基团氰基或基团-C(O)-XR4; X是选自如下的二价基团：-〇-、_ (CH2)-和-NH-; R4是选自如下的基团： -氢； -(C1-C6)烷基； -式--Z的基团，其中Alk1表示（C「C4)亚烷基，且Z是： (D-NR9Rltl，其中RjPRici独立地是氢、（C1-C 6)烷基或（C3-C6)环烷基，其中这样的 (C1-C6)烷基或（C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R 35取代，所述基团在每次出现时独立地 选自=(C1-C6)烷基、（C「C 6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基； 或者，馬和R ltl与所连接的氮一起形成单环（C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、0和S的 杂原子且任选地被1-4个基团R 35取代，所述基团在每次出现时独立地选自JC1-C6)烷基、 (C 1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基； 或 (U)-N+R11R12R13，其中R n、R12和R13各自独立地是（C「C6)烷基或（C 3-C6)环烷基，其中这 样的（C1-C6)烷基或（C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R 36取代，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中A是CH或N；B是CH或N；D是CH或N；R1选自：‑氢；‑(C1‑C6)烷基；‑NR7R8(C1‑C6)烷基；‑(C1‑C4)烯基；‑苯基(C1‑C6)烷基，其中这样的苯环任选地被基团NR15R16(C1‑C6)烷基或N+R15R16R17(C1‑C6)烷基取代；‑基团‑CH2(CH2)nOH；‑基团‑(CH2)nCONR5R6；‑基团‑(CH2)nSO2NR5R6；‑基团‑CH2‑(CH2)nNR5SO2R6；‑基团‑(CH2)t‑(C6H4)‑SO2(C1‑C4)烷基；‑基团‑(CH2)rSO2(C1‑C4)烷基，其中这样的(C1‑C4)烷基任选地被基团‑NR15R16或‑N+R15R16R17取代；‑基团‑SO2‑苯基，其中这样的苯环任选地被NR7R8(C1‑C6)烷基取代；和‑基团‑(CH2)n‑W，其中W是5‑6‑元杂芳基环，其任选地被基团‑SO2(C1‑C4)烷基取代；n是1、2或3；t是0、1、2或3；r是0、1、2、3或4；R5选自：氢、(C1‑C6)烷基、NR16R15(C1‑C6)烷基和N+R17R15R16(C1‑C6)烷基；R6是氢或(C1‑C6)烷基；R7选自：氢、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷基羰基、‑SO2(C1‑C4)烷基和NR16R15(C1‑C6)烷基；R8是氢或(C1‑C6)烷基；或者，R7和R8与所连接的氮原子一起可以形成(C5‑C7)杂环烷基环系，其任选地被一个或多个基团(C1‑C6)烷基和氧代取代；R16是氢或(C1‑C6)烷基；R15是氢或(C1‑C6)烷基；R17是氢或(C1‑C6)烷基；R3是基团氰基或基团–C(O)‑XR4；X是选自如下的二价基团：‑O‑、‑(CH2)‑和‑NH‑；R4是选自如下的基团：‑氢；‑(C1‑C6)烷基；‑式‑[Alk1]‑Z的基团，其中Alk1表示(C1‑C4)亚烷基，且Z是：(i)‑NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、(C1‑C6)烷基或(C3‑C6)环烷基，其中这样的(C1‑C6)烷基或(C3‑C6)环烷基任选地被1‑4个基团R35取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、羟基、羟基‑C1‑C6‑烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或者，R9和R10与所连接的氮一起形成单环(C5‑C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子且任选地被1‑4个基团R35取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、羟基、羟基‑C1‑C6‑烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或(ii)‑N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是(C1‑C6)烷基或(C3‑C6)环烷基，其中这样的(C1‑C6)烷基或(C3‑C6)环烷基任选地被1‑4个基团R36取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、羟基、羟基‑C1‑C6‑烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或R11、R12和R13的任意2个与所连接的氮一起形成单环(C5‑C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子且R11、R12和R13的另一个是(C1‑C6)烷基或任选取代的(C3‑C6)环烷基，其中这样的单环(C5‑C7)杂环、(C1‑C6)烷基或(C3‑C6)环烷基任选地被1‑4个基团R36取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、羟基、羟基‑C1‑C6‑烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；‑式‑(CH2)q‑[Q]–(CH2)pZ的基团，其中Z如上述所定义，q是0‑3的整数，p是0‑3的整数，且Q表示选自如下的二价基团：‑O‑、亚苯基、(C5‑C7)亚杂环烷基、(C3‑C6)环烷基和亚吡啶基，其中这样的亚苯基、(C5‑C7)亚杂环烷基、(C3‑C6)环烷基和亚吡啶基任选地被1‑4个基团R37取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、羟基、羟基‑C1‑C6‑烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；R2选自：R14O(C1‑C6)烷基；NR18R19(C1‑C6)烷基；‑CONR21R20；C2‑C6‑烯基，该C2‑C6‑烯基可以任选地被基团–OH或‑NR18R19取代；C2‑C6‑炔基，该C2‑C6‑炔基任选地被基团–OH或‑NR18R19取代；和基团‑[CH2]y‑G‑[CH2]j‑CH2‑N+R22R23R24；或R2是如下基团：或R2是如下基团：R14是氢或任选地被基团(C1‑C4)烷氧基取代的(C1‑C6)烷基；R18是氢或(C1‑C6)烷基；R19是氢或(C1‑C6)烷基；R20选自：氢、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷基NR18R19；R21是氢或(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·阿尔卡拉斯，R·A·海尔德，J·M·萨顿，E·阿玛尼，C·卡帕尔蒂，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT