一种新噁唑烷酮类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新噁唑烷酮类化合物及其制备方法，提供一种式（V）所示结构的化合物，式（V）如说明书所定义。本发明专利技术保留噁唑烷酮母核和3位氟取代苯环的结构，对苯环4位进行结构修饰，三步合成了新的未见报道的噁唑烷酮类化合物，可用作抗菌剂。本发明专利技术的制备方法具有工艺简便，所用的设备简单、生产成本低、收率高等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物中间体合成
，具体涉及一种新噁唑烷酮类化合物及其合成方法。
技术介绍
噁唑烷酮类化合物具有广泛的用途，可用于医药、农药、聚合物改良、有机合成中间体等。它可用作抗菌剂、肌肉松弛剂、5-羟色胺受体激动剂等。噁唑烷酮代表了一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂，其抑制细菌早期蛋白质合成的作用机制不同于目前已知的所有抗生素，意味着交叉耐药性出现的可能性较小。2000年在美国上市的利奈唑胺成为第一个获准进入临床应用的噁唑烷酮药物。利奈唑胺在临床上能有效控制多药耐药菌引起的感染，为临床医治耐药菌感染性疾病增加一条新的十分有效的途径。然而，人们发现利奈唑胺具有只对窄谱细菌显示抗菌活性、对人体有毒和体内治疗活性差的缺点。而且其合成较为繁琐，收率较低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有合成技术中的问题，提供一种新的噁唑烷酮类化合物并且全新的合成方法。一方面，本专利技术提供一种新的噁唑烷酮类化合物，其具有如下结构式：另一方面，本专利技术提供上述噁唑烷酮类化合物的制备方法，包括：步骤a：将(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮（Ⅰ）与联硼酸频那醇酯在碱和催化剂催化下反应得到(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,二氧硼-2-基)苯基)-2-噁唑烷酮（Ⅱ）；>步骤b：将4-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-甲醛（Ⅲ）在碱中脱甲醛基得到4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪（Ⅳ）；以及步骤c：将步骤b所得的式（Ⅳ）化合物与步骤a所得的式（Ⅱ）化合物在催化剂下反应得到噁唑烷酮(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-(6-(5.6-二氢-1,2,4-三嗪)-4(1H)-基)吡啶-2-基)-3-氟苯基-2-噁唑烷酮（Ⅴ）；较佳地，在步骤a中，(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮(I)、碱、联硼酸频哪醇酯、1,1'-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯的质量比是1:3:1.3:0.03。较佳地，在步骤a中，碱为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、和/或醋酸钾。较佳地，步骤a的反应温度为25℃～回流温度，反应时间为4～12小时。较佳地，所述步骤a的反应后处理包括：步骤a1：反应完毕后调节温度0～25℃；过滤，滤液浓缩至小体积，加入石油醚，加热至30～80℃，搅拌1-5小时；步骤a2：冷却至室温，抽滤，60-70℃干燥得到(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,二氧硼-2-基)苯基)-2-噁唑烷酮（Ⅱ）。较佳地，在所述步骤b中，所述4-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-甲醛（Ⅲ）和碱的摩尔比为1:2。较佳地，所述步骤b包括：步骤b1：4-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-甲醛（Ⅲ）与碱混合，加热至80-100℃，保温反应2～8小时；步骤b2：降温至室温，加入水，温搅拌0.5-4小时；步骤b3：过滤，滤饼在40-80℃下干燥，得到4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪（Ⅳ）。较佳地，所述步骤b1的反应溶剂为低级醇、和/或非质子极性溶剂，优选低级醇；低级醇选自C1～C6直链或支链的饱和烷基醇，进一步优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和/或丙三醇。所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、和/或氢氧化钠。较佳地，所述步骤c中，所述的4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪（Ⅳ）与所述的(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,二氧硼-2-基)苯基)-2-噁唑烷酮（Ⅱ）、碱、1,1'-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯、水的摩尔比为1:1:3:0.016:5。所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、和/或醋酸钾。较佳地，所述步骤c包括：步骤c1：水、碱、1,1'-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯、R-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,二氧硼-2-基)苯基)-2-噁唑烷酮（Ⅱ）和4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪（Ⅳ）混合，加热至回流，保温反应1-10小时；步骤c2：趁热抽滤，滤饼在40℃～80℃干燥，得到(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-(6-(5.6-二氢-1,2,4-三嗪)-4(1H)-基)吡啶-2-基)-3-氟苯基-2-噁唑烷酮（Ⅴ）。本专利技术保留噁唑烷酮母核和3位氟取代苯环的结构，对苯环4位进行结构修饰，三步合成了新的未见报道的噁唑烷酮类化合物，该方法具有以下优点：1.合成的路线短(三步即可得到目标化合物)，收率高；2.反应条件温和，易于操作；3.原子利用率高，产品纯化后处理工艺简单；4.反应过程中不使用对环境有害的催化剂，反应溶剂为常用可回收溶剂。具体实施方式以下结合下述实施方式进一步说明本专利技术，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本专利技术。本专利技术中新的噁唑烷酮的合成方法采用以下合成路线：以(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮和4-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-甲醛为原料，经偶联、脱甲醛基、偶联三步得到产品。合成步骤可描述如下：（1）(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮（Ⅰ）与联硼酸频那醇酯在碱和催化剂催化下反应得到(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,二氧硼-2-基)苯基)-2-噁唑烷酮（Ⅱ）；（2）4-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-甲醛（Ⅲ）在碱中脱甲醛基得到4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪（Ⅳ）；（3）所得的4-(5-溴吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪（Ⅳ）与(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噁唑烷酮类化合物，其特征在于，具有如下结构式：

【技术特征摘要】
1.一种噁唑烷酮类化合物，其特征在于，具有如下结构式：
2.一种权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤a：将(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮（Ⅰ）与联硼酸
频那醇酯在碱和催化剂催化下反应得到(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟-4-(4,
4,5,5-四甲基-1,3,2,二氧硼-2-基)苯基)-2-噁唑烷酮（Ⅱ）；
步骤b：将4-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-甲醛（Ⅲ）在碱中脱甲醛基得到4-
(5-溴吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪（Ⅳ）；以及
步骤c：将步骤b所得的式（Ⅳ）化合物与步骤a所得的式（Ⅱ）化合物在催化剂下反应得
到噁唑烷酮(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-(6-(5.6-二氢-1,2,4-三嗪)-4(1H)-基)吡啶-2-
基)-3-氟苯基-2-噁唑烷酮（Ⅴ）；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤a中，(R)-5-((1H-1,2,3-三氮唑-1-
基)甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮(I)、碱、联硼酸频哪醇酯、1,1'-双（二苯基膦）二茂
铁二氯化钯的质量比是1:3:1.3:0.03。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，在步骤a中，碱为碳酸钾、碳酸
钠、醋酸钠、和/或醋酸钾。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤a的反应温度为25℃～
回流温度，反应时间为4～12小时。
6.根据权利要求2～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a的反应后处理包
括：步骤a1：反应完毕后调节温度0～25℃；过滤，滤液浓缩至小体积，加入石油醚，加热
至30～80℃，搅拌1-5小时；步骤a2：冷却至室温，抽滤，60-70℃干燥得到(R)-5-((1H-
1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,二氧硼-2-基)苯基)-2-噁唑烷
酮（Ⅱ）。
7.根据权利要求2～6中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳惠，孙晋，陈焕明，陈春麟，
申请(专利权)人：上海美迪西生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31