用于治疗疾病的HIF活性的杂环调节剂制造技术

本发明专利技术涉及可用作为HIF通路活性抑制剂以治疗或预防癌症和其它缺氧介导的疾病的化合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗疾病的HIF活性的杂环调τ>剂 本申请要求2012年8月24日提交的美国临时申请第61/743, 131号的优先权的 权益，其公开内容在此通过引用并入，就好像其全部写入本文。 本文公开了新型杂环化合物、组合物及它们作为药物用于治疗疾病的应用。也提 供了通过在人或动物受试者体内降解HIF α蛋白亚基而抑制HIF通路活性的方法，以用于 治疗由HIF通路活性介导的疾病。 异源二聚体HIF转录因子由稳定的HIFl β (aka ARNT)和氧可调控的HIFa亚 基（HIFl a或EPASl (aka HIF2 a) (Semenza，2012b)组成。在正常生理条件下，细胞降解 HIFa亚基的能力超过了正在合成的HIFa蛋白的量。HIFa亚基由两个关键脯氨酸残基 (即于HIFl a中的pro4°2和Pr0564)处脯氨酸羟化酶（PHDl、PHD2和PHD3)家族的羟基化调 节，所述脯氨酸羟化酶家族使用a -酮戊二酸和氧作为底物产生羟基化HIFa、琥珀酸盐和 CO2 (Kaelin和Ratcliffe，2008)。HIFa的羟基化使得其成为VHL泛素连接酶复合物的底 物，其促进了 HIFa多泛素化，从而靶向HIFa以用于蛋白体降解。该过程在正常氧水平下 是极为迅速的，HIF a蛋白的半寿期小于5分钟，从而使得复合物能够快速调节并且具有对 氧水平的变化响应的HIF活性（Maxwell等，1999)。 经常地，在疾病中，HIF通路由降低的氧水平或遗传改变所活化，其从而增加了稳 定化的HIFa亚基（Semenza，2012a)的量。增加的HIFa水平通过若干机制发生，所述机 制包括HIF a亚基mRNA表达增加 、HIF a蛋白翻译增加或者通过HIF a蛋白降解降低。增 加的HIF导致若干生物通路由HIF介导的基因转录所活化，所述基因促进干细胞维持、代谢 程序重调（metabolic reprogamming)、内皮向间质转化（EMT)、存活、增殖、迀移、pH调节和 血管发生。 临床前实验和临床证据的主体已经视HIF为重要的治疗靶标，这对于维持一亚 组肿瘤是必须的并且是治疗抗性和残留疾病的潜在主要原因（Kaelin，2011 ;Kaelin和 Ratcliffe, 2008 ;Li 等，2005 ;Semenza, 2012a ;Semenza, 2012b)。在多种临床研宄中，肿瘤 缺氧已被报道与预后较差和对当前治疗剂的不完全响应相关，所述治疗剂包括各种化疗以 及放疗（Harada 等，2012 ;Rohwer 和 Cramer, 2011 ;Wilson 和 Hay, 2011)。这最可能是由 于促癌（procancerous)机制的HIF调节，所述机制包括增加的增殖、存活通路的活化诸如 自噬、增强的糖酵解（作为氧化磷酸化的代谢程序重调转化的一部分）、增加的迀移/侵袭 促进性转移、多能"干细胞"类群的维持和通过合成和分泌促血管生成生长因子刺激血管发 生。 若干肿瘤抑制子（即VHL、SDH、FH、TSC和其它）的任何几个的损失和/或若干致 癌通路（即RAS和Pi3K)的失调活化HIF通路及其下游效应子通路，但在氧的存在下也是 这样的情况，从而创造了"假性缺氧"状态。这些亚组的肿瘤变得依赖于HIF通路以用于它 们的继续生长。遗传驱动的HIF肿瘤标志的实例是肾细胞癌（RCC)，其中肿瘤抑制子VHL通 过在70%肿瘤中突变、缺失或启动子超甲基化而失活（Kim和Kaelin，2004)。VHL失活导 致独立于氧浓度的HIFa稳定化。在另一个实例中，其中延胡索酸水合酶（FH)或琥珀酸脱 氢酶（SDH)复合物中的亚基失活的肿瘤，HIFa积聚由于通过琥珀酸盐和富马酸盐抑制PHD 而发生（Bardella 等，2011 ;Gill, 2012 ;Isaacs 等，2005 ;Pollard 等，2005)。HIFa 羟基 化的缺乏防止了 VHL介导的降解。 在其它肿瘤中，Pi3K通路频繁突变（即，PTEN损失、40、？11(304、了5(：1/2、0?1和其 它）最终导致雷帕霉素（mTOR)的哺乳动物靶标的活性增加，其导致HIF a蛋白翻译增加直 至其控制降解通路。因此，在具有活性Pi3K通路的肿瘤中，HIF通路活性经常增加 （Wouters 和Koritzinsky, 2008)。综上所述，在HIF通路由特定遗传改变所驱动肿瘤中，使得遗传驱 动的HIF依赖性肿瘤中的HIF通路失活的治疗干预可以作为单一疗法或组合疗法的一部分 提供实质性治疗益处。 除了通过遗传改变来活化HIF之外，HIF还在缺氧下被活化，这是由肿瘤生长超 过维管结构以及由治疗干预导致。在缺氧下HIF介导的细胞存活是对治疗耐受性的主要 原因、缺乏可持续的响应以及残留病的基础。当肿瘤细胞变得缺氧时，若干HIF依赖性机 制延长了严苛营养和缺乏氧的环境中的细胞存活。这些机制包括基因组不稳定性以促进 适应（Klein和Glazer, 2010 ;Koi和Boland, 2011)、代谢程序重调、诱导自噬以再循环能 量（Mazure和Pouyssegur，2010)、分泌促血管生成因子以促进新生血管形成及停止促生长 通路。严重缺氧介导了对放疗和化疗的先天耐受性，这需要氧和增殖分别作为它们的作用 机制的一部分。可替代地，耐受性可在抗血管生成疗法，诸如抗VEGF疗法，的情况下适应， 所述抗血管生成疗法由于破坏维管结构而创造出缺氧小生境，这创造了更多的肿瘤内缺氧 从而活化了 HIF和促进了其促癌通路的环境。小鼠癌症模型中的多个报告显示用抗VEGF 疗法进行的治疗促进了转移，最可能是通过HIF介导的肿瘤细胞迀移/侵袭活化（Ebos 等，2009 ;Paez-Ribes等，2009)。已经提出缺氧通过增加的DNA损伤（包括错配修复、核苷 酸切除修复、双链断裂修复和同源重组修复的缺损）促进基因组改变。引入点突变、移码、 插入、缺失、扩增和易位产生了肿瘤异质性和进化，这提供了使得肿瘤具有适应性耐受性的 遗传改变。 在大多数肿瘤类型中，抑制HIF通路活性将借由改进通过肿瘤的药物和氧的输注 经由标准化血管功能，和借由直接靶向耐受性的HIF活化的肿瘤细胞以抑制HIF介导的存 活通路，使得肿瘤对护理疗法（诸如抗血管生成疗法、放疗、化疗及靶向疗法）的标准敏感 (Carmeliet 和 Jain, 2011 ;Chauhan 等，2012)。 除了癌症之外，HIF通路活化的失活将有益于其中HIF的活化通过异常存活或通 过促进新生血管形成来促进疾病状态的疾患。这些疾患包括创伤性休克、肺动脉高压、阻塞 性睡眠呼吸暂停、心血管疾病诸如心律紊乱和心力衰竭、涉及新血管发生的疾病（诸如眼 部黄斑变性和风湿性关节炎、败血病和炎症及其中由于HIF介导的EMT纤维化发生的肺病 和肾病（Arjamaa 等，2009 ;Semenza, 2012a ;Westra 等，2010)。 迄今为止，数种小分子已被报道经由靶向各种HIF干预位点的数种直接和间接机 制下调 HIF 通路（Jones 和 Harris, 2012 ;Poon 等，2009 ;Semenza, 2012b)。这些本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式I的化合物(R1)n‑A‑Y1‑B‑D‑E‑(R3)p(I)或其盐，其中：n是0、1或2；p是0、1或2；q是0、1、2、3或4；u是0、1或2；A选自由芳基和杂芳基组成的组；B选自由以下组成的组：D选自由烷基、杂芳基、烷氧基、烷基硫代、羰基、烷基羰基、羧基、氧基、硫代、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基和杂芳基组成的组，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和氧代组成的组的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；E选自由芳基和杂芳基组成的组；G选自由饱和3至7元环烷基和饱和3至7元杂环烷基组成的组；R1选自由以下组成的组：‑Y2‑烷基‑N(R4)R5、氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羧基烷基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯烷基、巯基、硫氢基、磺酸根、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基羰基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基羰基烷基和杂芳基烷基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰氨基烷基、酰基、羰基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基、烷基氨基烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基烷基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、硫氢基、酰基硫代、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酸根、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、硝基、三取代甲硅烷基、三取代甲硅烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂环烷基的一个或多个取代基任选地取代，其中的任一取代基可被任选地取代；R3选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、卤代烷基硫代、全卤代烷基硫代、氰基烷基硫代、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺酰基、磺酸根、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基、三取代甲硅烷基、‑SF5、‑(C(R31)(R32))q‑O‑烷基、‑(C(R31)(R32))q‑O‑环烷基、‑S(O)u‑烷基、‑S(O)u‑环烷基、环烷基硫代、‑CF3、‑OCF3、‑(C(R31)(R32))q‑OCF3、饱和杂环烷基氧基、‑(C(R31)(R32))q‑O‑饱和杂环烷基、‑(C(R31)(R32))q‑饱和杂环烷基、饱和杂环烷基硫代、‑S(O)u‑饱和杂环烷基、‑(C(R31)(R32))q‑OCF3、其中的任一基团可被任选地取代；R4和R5独立选自由以下组成的组：氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、酰氨基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基，或者R4和R5合起来形成杂环烷基或杂芳基，其中的任一基团可被选自由氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、巯基、硫氢基、磺酸根、亚磺酰氨基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酸根、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基氧基、芳氧基、杂环烷基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基组成的组的一个或多个取代基所取代，其中的任一取代基可被任选地取代；每个R23独立选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、杂芳基、羟基烷基、氨基烷基、酰基、羰基、羧基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、烷基硫代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、环烷基、芳基和杂芳基，其中的任一基团可被任选地取代；R31、R32、R33、R34和R36独立选自由氢、氘、烷基和全氟代烷基组成的组，其中的任一基团可被任选地取代；R35选自由氢、氘、烷基、全氟代烷基、环烷基和饱和杂环烷基组成的组，其中的任...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·琼斯，M·E·迪弗朗西斯科，A·彼得罗基，C·L·卡罗尔，J·马尔沙韦克，B·曹科，R·约翰逊，J·泰鲁夫，
申请(专利权)人：德州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US