用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶I的抑制剂制造技术

本文披露了抑制RIPK1的化合物、药物组合物和治疗RIPK1介导的疾病诸如神经退行性障碍、炎性障碍和癌症的方法。炎性障碍和癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶I的抑制剂
[0001]本申请要求于2019年9月27日提交的美国临时申请号62/907,146的优先权权益，该美国临时申请的披露内容特此通过援引以其全文并入，就像在本文写出一样。
[0002]本文披露了新的化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的应用。还提供了在人或动物受试者中抑制RIPK1的方法，用于治疗由RIPK1介导的疾病，诸如神经退行性障碍、炎性障碍和癌症。
[0003]受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)在调节凋亡或坏死性细胞死亡途径中的作用已有报道，并且它在协调许多细胞类型和背景中对促炎信号传导的反应中的新兴作用正在出现。RIPK1由N
‑
末端激酶结构域、RHIM(RIP同型相互作用基序)结构域和死亡结构域组成，它们响应于通过各种受体(诸如肿瘤坏死因子受体(TNFR)、toll样受体、NOD样受体等)的信号传导而共同经历广泛的翻译后修饰。已在TNFR1信号传导的背景下对RIPK1进行了最广泛的研究，该信号传导通过蛋白TRADD(TNF受体相关死亡结构域蛋白)触发其募集到受体的C
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结构式I的化合物：或其盐，其中：X是亚烷基并且任选地被一个或多个R7取代，或者X选自氨基甲酰基、羰基和键；R
1a
和R
1b
独立地选自H和任选地被一个R3取代并且任选地被一个或多个R4取代的烷基，或者R
1a
和R
1b
与居间的氮一起结合形成杂环烷基或杂芳基，其中任一个任选地被一个R3取代，并且其中任一个任选地被一个或多个R4取代；R2选自氢、羟基、氰基和卤代，或者R2选自烷基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)羰基、(环烷基)羰基、(杂环烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷基)氨基、(环烷基)氨基、(杂环烷基)氨基、(芳基)氨基和(杂芳基)氨基，其中任一个任选地被一个或多个R5取代；R3选自芳基、(芳基)氧基、杂芳基、(杂芳基)氧基、环烷基和杂环烷基，其中任一个任选地被一个或多个R6取代；每个R4独立地选自烷基、卤代、氰基和羟基；每个R5独立地选自卤代、氰基、酰胺基、烷基、烷氧基、氰基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、氧代、P(O)(CH3)2、SO2CH3、任选地被一个或多个烷基取代的芳基和任选地被一个或多个烷基取代的杂芳基；两个R5与居间的原子一起任选地结合形成环烷基或杂环烷基；每个R6独立地选自卤代、烷基、环烷基、氰基、烷氧基、羟基、卤代烷基、羟烷基和卤代烷氧基；并且每个R7独立地选自烷基、氰基、卤代和羟基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R
1a
和R
1b
与居间的氮一起结合形成杂环烷基，其被一个R3取代，并且任选地被一个或多个R4取代。3.如权利要求2所述的化合物，其中由R
1a
和R
1b
与居间的氮一起形成的该杂环烷基选自吡唑啉和吡咯烷。4.如权利要求2所述的化合物，其中R3是任选地被一个或多个R6取代的芳基。5.如权利要求3所述的化合物，其中R3是苯基、苯氧基和吡啶基中的任一个，其中任一个任选地被1或2个R6取代。6.如权利要求4所述的化合物，其中R6是卤代。7.如权利要求4所述的化合物，其中R6是氟。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中X是亚烷基并且任选地被一个或多个R7取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中X是
‑
CH2‑
。10.如权利要求9所述的化合物，其中R2选自芳基和杂芳基。11.如权利要求10所述的化合物，其中R2是5
‑
10元杂芳基。12.如权利要求11所述的化合物，其中R2选自吡唑
‑1‑
基、1H
‑
吲唑
‑1‑
基、2H
‑
吲唑
‑2‑
基、1H
‑
吡唑并[3,4
‑
c]吡啶
‑1‑
基、咪唑
‑1‑
基、苯并[d]咪唑
‑1‑
基、1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基、2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基、1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑1‑
基和2H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑2‑
基。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R2任选地被1或2个R5取代。14.如权利要求13所述的化合物，其中每个R5独立地选自氟、氰基、甲基、甲氧基、羟甲基、甲氧基甲基、环丙基和三氟甲基。15.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式II：或其盐，其中：m选自0、1和2；n选自0、1、2和3；W选自C(R
6a
)和N；X是亚烷基并且任选地被一个或多个R7取代，或者X选自氨基甲酰基、羰基和键；Y选自CH2、CH、NH和N；Y与居间的碳和氮结合形成杂环烷基或杂芳基；R2选自氢、羟基、氰基和卤代，或者R2选自烷基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)羰基、(环烷基)羰基、(杂环烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷基)氨基、(环烷基)氨基、(杂环烷基)氨基、(芳基)氨基和(杂芳基)氨基，其中任一个任选地被一个或多个R5取代；每个R4独立地选自卤代、氰基和羟基；每个R5独立地选自卤代、氰基、酰胺基、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、氧代、P(O)(CH3)2、SO2CH3、任选地被一个或多个烷基取代的芳基和任选地被一个或多个烷基取代的杂芳基；两个R5与居间的原子一起任选地结合形成环烷基或杂环烷基；每个R6独立地选自卤代、烷基、环烷基、氰基、烷氧基、羟基、卤代烷基、羟烷基和卤代烷氧基；R
6a
选自H、卤代、烷基、氰基、烷氧基、羟基、卤代烷基和卤代烷氧基；并且每个R7独立地选自烷基、氰基、卤代和羟基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中m选自0和1。17.如权利要求16所述的化合物，其中n选自0、1和2。18.如权利要求17所述的化合物，其中Y是N，并且m是0。19.如权利要求17所述的化合物，其中Y是NH，并且m是1。20.如权利要求16所述的化合物，其中W是C(R
6a
)。21.如权利要求20所述的化合物，其中R
6a
选自H、氟、甲基、氰基和甲氧基。22.如权利要求16
‑
21中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自氟、甲基、氰基和甲氧基。23.如权利要求22所述的化合物，其中n选自1和2。24.如权利要求15所述的化合物，其具有结构式III：或其盐，其中：W选自C(R
6a
)和N；X是亚烷基并且任选地被一个或多个R7取代，或者X选自氨基甲酰基、羰基和键；R2选自氢、羟基、氰基和卤代，或者R2选自烷基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)羰基、(环烷基)羰基、(杂环烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷基)氨基、(环烷基)氨基、(杂环烷基)氨基、(芳基)氨基和(杂芳基)氨基，其中任一个任选地被一个或多个R5取代；每个R5独立地选自卤代、氰基、酰胺基、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、氧代、P(O)(CH3)2、SO2CH3、任选地被一个或多个烷基取代的芳基和任选地被一个或多个烷基取代的杂芳基；两个R5与居间的原子一起任选地结合形成环烷基或杂环烷基；R
6a
、R
6b
和R
6c
独立地选自H、卤代、烷基、氰基、烷氧基、羟基、卤代烷基和卤代烷氧基；并且每个R7独立地选自烷基、氰基、卤代和羟基。25.如权利要求15所述的化合物，其具有结构式IV：
或其盐，其中：W选自C(R
6a
)和N；X是亚烷基并且任选地被一个或多个R7取代，或者X选自氨基甲酰基、羰基和键；R2选自氢、羟基、氰基和卤代，或者R2选自烷基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)羰基、(环烷基)羰基、(杂环烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷基)氨基、(环烷基)氨基、(杂环烷基)氨基、(芳基)氨基和(杂芳基)氨基，其中任一个任选地被一个或多个R5取代；R
4a
选自H、卤代、氰基和羟基；每个R5独立地选自卤代、氰基、酰胺基、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、氧代、P(O)(CH3)2、SO2CH3、任选地被一个或多个烷基取代的芳基和任选地被烷基取代的杂芳基；两个R5与居间的原子一起任选地结合形成环烷基或杂环烷基；R
6a
、R
6b
和R
6c
独立地选自H、卤代、烷基、氰基、烷氧基、羟基、卤代烷基和卤代烷氧基；并且每个R7独立地选自烷基、氰基、卤代和羟基。26.如权利要求15所述的化合物，其具有结构式V：或其盐，其中：W选自C(R
6a
)和N；X是亚烷基并且任选地被一个或多个R7取代，或者X选自氨基甲酰基、羰基和键；R2选自氢、羟基、氰基和卤代，或者R2选自烷基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、(环烷基)氧基、(杂环烷基)氧基、(芳基)氧基、(杂芳基)氧基、(烷基)羰基、(环烷基)羰基、(杂环烷基)羰基、(芳
基)羰基、(烷基)氨基、(环烷基)氨基、(杂环烷基)氨基、(芳基)氨基和(杂芳基)氨基，其中任一个任选地被一个或多个R5取代；R
4a
选自H、卤代、氰基和羟基；每个R5...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：德州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：