合成三萜类化合物及用以治病之方法技术

本发明专利技术涉及生物学与医学领域，具体地，涉及治疗和/或预防肾或肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病及心血管疾病(CVD)的组合物与方法。更具体地，本发明专利技术为关于利用合成三萜类化合物治疗及预防肾病或肾脏病、胰岛素抵抗/糖尿病、脂肪肝疾病和/或内皮机能障碍和/或心血管疾病的方法，该方法可视需要与另一种治疗或预防方法结合来治疗上述疾病。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2009年1月12日，专利技术名称为"合成三萜类化合物及用以治病 之方法"的中国专利申请200980107178. 3的分案申请。 本申请案要求美国临时申请：2008年1月11日提交的第61/020, 624号以及2008 年10月28日提交的第61/109, 114号两者的优先权，该两申请案的每一个的全部内容皆以 引用方式并入本说明书。
-般而言，本专利技术涉及生物学与医学领域，更具体地说，涉及治疗和/或预防肾或 肾脏病（RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病及心血管疾病（CVD)的组合物 与方法。
技术介绍
肾衰竭一其导致不足以除去血液中的代谢废物，并引致血液中电解质浓度异常一 是遍及全世界的重要医疗问题，于发达国家中更是如此；糖尿病与高血压属于引起慢性肾 衰竭（也称为慢性肾脏病（CKD))的最重要原因，但CKD也与其它疾病例如狼疮或系统性心 血管疾病相关。这些疾病常引起血管内皮机能障碍，该障碍被认为是慢性肾脏病发展的主 要成因。使用某些药物（例如乙酰胺基酚（acetaminophen))或接触有毒化学品可能导致 急性肾衰竭；与休克或手术程序（譬如移植）相关的缺血再输注损伤，也可能导致急性肾衰 竭，最终可能导致CKD;在许多患者中CKD发展成晚期肾病（ESRD)，需要肾脏移植或定期透 析以继续生活。这两种程序皆具高度侵入性，并涉及显著的副作用及生活质量问题。虽然 对诸如副甲状腺机能亢进及高磷酸盐血症等并发症有一些有效疗法，但仍无已证实能制止 或逆转根本性的肾衰竭发展的疗法。因此，若有药物能改善受损的肾功能，则表示肾衰竭治 疗有重要进展。 在植物中通过角鲨烯环化生物合成的三萜类化合物在许多亚洲国家被用于医 药目的，有些已知可消炎与抗癌，例如熊果酸与齐墩果酸（Huang等人，1994 ;Nishino等 人，1988)。然而，这些天然分子的生物活性较弱，为增强功效，已着手合成新的类似物 (Honda等人，1997 ;Honda等人，1998)。经由不断努力改善齐墩果酸与熊果酸类似物的 消炎与抗增殖活性，发现了 2-氰基-3, 12-二氧齐墩果烷-1，9 (11)-二烯-28-酸 (CDDO)及相关化合物（Honda等人，1997, 1998, 1999, 2000a, 2000b, 2002;Suh等人，1998 ; 1999 ;2003 ;Place等人，2003 ;Liby等人，2005)。已鉴认出齐墩果酸的数种有效衍生物，包 括甲基-2 -氰基-3, 12 -二氧齐墩果烷-1，9 -二烯-28 -酸（CDD0 -Me;RTA402); RTA402可于活化巨噬细胞中抑制数种重要炎性介质诸如iN0S、C0X-2、TNFa及IFNy的 诱发。已有报告显示RTA402也可激活Keapl/Nrf2/ARE信号途径，从而产生数种消炎与抗 氧化蛋白，诸如血红素氧合酶-I(HO- 1)。这些性质已使RTA402成为治疗肿瘤病与增生 性疾病例如治疗癌症的候选药物。然而，仍未测试此化合物以及相关分子治疗和/或预防 肾脏病与心血管疾病的能力。
技术实现思路
本专利技术提供新方法以治疗和/或预防肾或肾脏病（RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内 皮机能障碍、脂肪肝病、心血管疾病（CVD)及相关的机能失调。本申请书将以下一般化学式 或特定化学式所涵盖或已明确命名的化合物，称为"专利技术化合物"、"本专利技术的化合物"或"合 成三萜类化合物"。 本
技术实现思路
之一是提供治疗或预防受试者肾或肾脏病（RKD)、胰岛素抵抗、糖尿 病、内皮机能障碍、脂肪肝病或心血管疾病（CVD)的方法，包括对受试者施用药学上有效量 的具以下结构的化合物：【主权项】1. 具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的受试者中 肾/肾脏病（RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病或心血管疾病（CVD)的药 物中的用途：2. 如权利要求1的用途，其中所述受试者患CVD。3. 如权利要求2的用途，其中所述CVD因内皮机能障碍而起。4. 如权利要求1的用途，其中所述受试者患内皮机能障碍。5. 如权利要求1的用途，其中至少一部分的所述化合物为晶型，所述晶型具有在8. 8、 12.9、13.4、14.2及17.4〇2 0处有明显的衍射峰的(：111(€^射线衍射图。6. 如权利要求5的用途，其中所述CuKa X射线衍射图如图12A或图12B所示。7. 如权利要求1的用途，其中至少一部分的所述化合物为无定形，所述无定形具有如 图12C所示的在13. 5° 2 Θ处有halo峰的CuKa X射线衍射图，及一个Tg。8. 如权利要求7的用途，其中1\值范围为120°C至135°C。9. 如权利要求8的用途，其中1\值范围为125°C至130°C。10. 如权利要求1的用途，其中所述化合物不含其光学异构体。11. 如权利要求1的用途，其中所述化合物的形式为其药学上可接受的盐。12. 如权利要求1的用途，其中所述化合物不属于盐类。13. 如权利要求1的用途，其中所述药物的日剂量为10毫克至200毫克的所述化合物。14. 如权利要求8的用途，其中所述药物的日剂量为0. 5毫克至20毫克的所述化合物。15. 如权利要求1的用途，其中所述药物被静脉内、动脉内或口服施用。16. 如权利要求15的用途，其中所述药物被制备成硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆、悬浮 液、固态分散体、扁囊剂或酏剂。17. 如权利要求16的用途，其中所述软胶囊为明胶胶囊。18. 如权利要求17的用途，还包含保护涂层。19. 如权利要求17的用途，还包含延迟吸收剂。20. 如权利要求16的用途，还包含增溶剂或助分散剂。21. 如权利要求16的用途，其中所述药物被制备成包含（i)所述化合物与（ii)赋形剂 的固态分散体。22. 如权利要求1的用途，其中所述药物被制备成包含（i)治疗有效量的所述化合物 与（ii)赋形剂的药物组合物；其中所述赋形剂为（A)碳水化合物、碳水化合物衍生物或碳 水化合物聚合物，（B)合成有机聚合物，（C)有机酸盐，（D)蛋白质、多肽或肽以及（E)高分 子量多醣。23. 如权利要求22的用途，其中所述所述赋形剂是合成有机聚合物。24. 如权利要求23的用途，其中所述赋形剂选自由下列组成的组：羟丙基甲基纤维素、 聚[1 - (2 -氧代-1 -吡咯烷基）乙烯或其共聚物，以及甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯 共聚物。25. 如权利要求23的用途，其中所述赋形剂为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。26. 如权利要求23的用途，其中所述赋形剂为PVP/VA。27. 如权利要求23的用途，其中所述赋形剂为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。28. 如权利要求23的用途，其中所述赋形剂为共聚维酮（copovidone)。29. 如权利要求1-28任一项的用途，其中所述受试者是人。【专利摘要】本专利技术涉及生物学与医学领域，具体地，涉及治疗和/或预防肾或肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病及心血管疾病(CVD)的组合物与方法。更具体地，本专利技术为关于利用合成三萜类化合物治疗及预防肾病或肾脏病、胰岛素抵抗/糖尿病、脂肪肝疾病和/或本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的受试者中肾/肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病或心血管疾病(CVD)的药物中的用途：

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：麦可·史波，凯伦·利毕，葛登·W·葛瑞柏，本田忠士，罗伯特·M·卡尔，柯林·J·米尔，
申请(专利权)人：里亚塔医药公司，达特茅斯学院理事，
类型：发明
国别省市：美国;US