同时含有5‑氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种同时含有5‑氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球及其制备方法。首先采用离子交联法制备同时包裹5‑氟尿嘧啶和齐墩果酸丁二酸单酯(齐丁酯)的壳聚糖微球，所得微球，5‑氟尿嘧啶包封率为52.23±1.76％，形态圆整，表面光滑，粒径均匀，平均粒径为563±101nm。本发明专利技术的制备方法工艺稳定可靠，所得壳聚糖微球有良好的缓释效果，可同时发挥两者的协同抗肿瘤作用。

【技术实现步骤摘要】
同时含有5-氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球及其制备方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及同时含有5-氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球及其制备方法。
技术介绍
癌症是我国发病率和致死率最高的疾病之一，严重威胁着人们健康。目前癌症的治疗手段主要限于手术、放射治疗和化疗三种方法。肿瘤的化疗由于具有适用面广泛，毒副作用相对较小等特点，在肿瘤的治疗中占据重要地位。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)是一种重要的临床常用抗代谢类抗肿瘤药物，被广泛应用于治疗消化道癌、乳腺癌及各种实体瘤的治疗。研究表明，5-氟尿嘧啶(5-FU)在体内的半衰期约10～20min，口服吸收不规则，生物利用度较低，需要频繁给药。5-氟尿嘧啶的毒副作用主要包括腹泻、呕吐等消化道反应症状及白细胞、血小板减少等骨髓抑制。研究表明，5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用与其在肿瘤部位的局部浓度和作用时间密切相关。为了延长药效，降低毒副作用，国内外学者对5-氟尿嘧啶的前药和剂型进行了大量的研究，开发并上市了卡莫氟、替加氟、氟脲苷和氟达拉滨等前体药物，同时也在研究各种5-氟尿嘧啶新剂型，包括微球、脂质体、纳米粒等。但是现有技术中大都只是研究将5-氟尿嘧啶制备成合适的给药剂型，没考虑到药物的联用和协同效应。
技术实现思路
本专利技术的目的是将5-氟尿嘧啶(5-FU)和齐墩果酸(OA)或其衍生物同时包封于一个壳聚糖微球中，发挥两者的协同抗肿瘤作用。为了实现上述目的，本专利技术，首先采用化学合成方法制备了齐墩果酸的衍生物齐墩果酸丁二酸单酯(Succinyloleanolicacid(SOA)，齐丁酯)。其次，采用离子交联法制备壳聚糖微球，以包封率和载药量为指标，制备同时包封5-氟尿嘧啶和齐墩果酸的壳聚糖微球。本专利技术采用的技术方案是：同时含有5-氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球，是将5-氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物同时包封于壳聚糖中，得到壳聚糖微球。所述的齐墩果酸衍生物是齐墩果酸或齐丁酯。优选的，同时含有5-氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球，5-氟尿嘧啶与壳聚糖的质量比为1:10-30；齐墩果酸衍生物与壳聚糖的质量比为1:10-30。一种同时含有5-氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球的制备方法，方法如下：将壳聚糖溶于醋酸溶液中，得壳聚糖醋酸溶液；将齐墩果酸或齐丁酯溶解于有机溶剂中，得溶液A；将5-氟尿嘧啶溶解于蒸馏水或缓冲溶液中，得溶液B；在快速搅拌条件下，将溶液A和溶液B加入到壳聚糖醋酸溶液中，搅拌乳化15-45min后，得溶液C；滴加三聚磷酸钠溶液，滴加完毕后，继续搅拌20-40min，即得目标微球。优选的，壳聚糖醋酸溶液的浓度为1.0-3.0％。优选的，溶液A中齐墩果酸或齐丁酯的质量百分浓度为0.05-5.00％。所述的有机溶剂是乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)。优选的，溶液B中，5-氟尿嘧啶的浓度为100-300mg/ml。所述的缓冲溶液是pH为2.0-8.0的磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。优选的，三聚磷酸钠(TPP)溶液的浓度为0.05-10.0％，三聚磷酸钠溶液与溶液C的体积比为1：10-100。本专利技术的有益效果是：1.通过制备一个壳聚糖微球的复方制剂，将5-氟尿嘧啶和齐丁酯同时包封于一个壳聚糖微球中，发挥两者的协同抗肿瘤作用。2.本专利技术的制备方法简单可靠，工艺路线成熟，容易实现工业化生产。3.壳聚糖微球是一种新型靶向给药系统。本专利技术将5-氟尿嘧啶和齐丁酯同时包封于一个壳聚糖微球中，制成壳聚糖微球，既提高了药物稳定性，降低了毒副作用，提高了生物利用度，而且改变了给药途径，利用体内肿瘤和炎症组织附近的EPR作用增加药物的被动靶向性能。4.采用本专利技术的方法制备的壳聚糖微球，结果显示粒径为563±101nm，zeta电位为49.13±1.99mv，5-氟尿嘧啶的包封率好，成球形好。通过药物的释放实验，体外释放研究表明，本专利技术制备的壳聚糖微球在pH值为7.40的缓冲液中具有一定的缓释作用。附图说明图1是实施例3制备的壳聚糖微球在不同pH值的缓冲液中的释放结果。具体实施方式实施例1齐墩果酸丁二酸单酯(齐丁酯)制备分别将1.14g(2.5mmol)齐墩果酸、1.25g(12.5mmol)丁二酸酐加入三口瓶中，以甲苯溶解完全，再加入DMAP1.53g(12.5mmol)。保温65℃，搅拌反应3小时，硅胶板展开检测原料点消失(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝3:1)，停止反应。蒸干溶剂后，乙酸乙酯溶解，以PH为1的盐酸溶液洗涤，再以蒸馏水洗涤至中性，取乙酸乙酯层旋干得白色粉末产物即为目标产物，收率95.0％。实施例2壳聚糖微球制备工艺条件的优化方法：将壳聚糖溶于1％(v/v)的醋酸溶液中，得壳聚糖醋酸溶液；将齐丁酯溶解于乙醇中，得齐丁酯浓度为0.5％(m/m)的溶液A；将5-氟尿嘧啶溶解于蒸馏水中，得5-氟尿嘧啶(5-Fu)浓度为200mg/ml的溶液B；在快速搅拌条件下，将溶液A和溶液B按比例加入到壳聚糖醋酸溶液中，搅拌乳化后，得溶液C；滴加三聚磷酸钠(TPP)溶液，三聚磷酸钠溶液与溶液C的体积比为1:100，滴加完毕后，继续搅拌30min，即得目标微球。G-50凝胶色谱法测:5-氟尿嘧啶的包封率。(1)壳聚糖浓度的影响齐丁酯与壳聚糖的质量比1:20；5-Fu与壳聚糖的质量比1:20；TPP的浓度为0.20％(m/m)，搅拌乳化时间为15min，考察壳聚糖醋酸溶液浓度分别为1.0、2.0、3.0％时，5-氟尿嘧啶的包封率，结果如表1。表1壳聚糖浓度的影响由表1可见，随着壳聚糖浓度增加，包封率先增加后减小，而且从制备的产品可以明显看出浓度为3％时，微球很不均匀，球体形状不好，壳聚糖浓度大时得到的微球粒径也较大。(2)齐丁酯加入的影响壳聚糖醋酸溶液的浓度为2.0％，5-Fu与壳聚糖的质量比1:20；TPP的浓度为0.20％(m/m)，搅拌乳化时间为15min，考察齐丁酯与壳聚糖的质量比为1:10，1:20，1:30时，5-氟尿嘧啶的包封率，结果如表2。表2齐丁酯加入的影响由表2可见，结果显示，在考察范围内，齐丁酯加入量的增加对5-氟尿嘧啶的包封率有一定影响，而且在1:20时的5-氟尿嘧啶的包封率最大。此时，再增加齐丁酯的加入量导致5-氟尿嘧啶的包封率降低，原因可能是齐丁酯超过了壳聚糖微球结构所能承受的最大吸附量，导致5-氟尿嘧啶包封下降。(3)5-Fu与壳聚糖的比例的影响壳聚糖醋酸溶液的浓度为2.0％，SOA与壳聚糖的质量比1:20，TPP的浓度为0.20％(m/m)，搅拌乳化时间为15min，分别考察5-Fu与壳聚糖的质量比为1:10，1:20，1:30时，5-氟尿嘧啶的包封率，结果如表3。表35-Fu与壳聚糖的比例的影响由表3可见，在考察的范围内，随5-氟尿嘧啶加入量增加，包封率增加，在5-氟尿嘧啶与壳聚糖的质量比为1:20时的包封率达到最大，随5-氟尿嘧啶的再次增加，壳聚糖微球不能包覆所有的5-氟尿嘧啶，导致包封率降低。(4)乳化时间的影响壳聚糖醋酸溶液的浓度为2.0％，SOA与壳聚糖的质量比1:20，5-Fu与壳聚糖的质量比1:20，TPP的浓度为0.20％(m/m)，分别考察乳本文档来自技高网...

【技术保护点】
同时含有5‑氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球，其特征在于：将5‑氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物同时包封于壳聚糖中，得到壳聚糖微球。

【技术特征摘要】
1.同时含有5-氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球，其特征在于：将5-氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物同时包封于壳聚糖中，得到壳聚糖微球；所述的齐墩果酸衍生物是齐墩果酸或齐墩果酸丁二酸单酯；5-氟尿嘧啶与壳聚糖的质量比为1:10-30；齐墩果酸衍生物与壳聚糖的质量比为1:10-30。2.一种同时含有5-氟尿嘧啶和齐墩果酸衍生物的壳聚糖微球的制备方法，其特征在于方法如下：将壳聚糖溶于醋酸溶液中，得壳聚糖醋酸溶液；将齐墩果酸或齐墩果酸丁二酸单酯溶解于有机溶剂中，得溶液A；将5-氟尿嘧啶溶解于蒸馏水或缓冲溶液中，得溶液B；在快速搅拌条件下，将溶液A和溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝爱军，孙乐，郭兴家，赵世钰，佟健，张龙杰，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21