Lys修饰的姜黄素衍生物、其合成及应用制造技术

本发明专利技术公开了下式的伪肽，进一步公开了它们的制备方法和用途。本发明专利技术的伪肽具有优秀的溶血栓活性、抗血栓活性、抗炎活性、OH自由基清除活性以及纳米结构。

【技术实现步骤摘要】
Lys修饰的姜黄素衍生物、其合成及应用本申请是2011年12月14日申请的申请号为：201110415171.7，专利技术名称为“Lys及Lys(Pro-Ala-Lys)修饰的姜黄素衍生物、其合成及在医学中的应用”的专利的分案申请。
本专利技术涉及了下式的伪肽，本专利技术进一步涉及了它们的制备方法和用途。本专利技术的化合物除具有优秀的溶血栓活性、抗血栓活性、抗炎活性、OH自由基清除活性以及纳米结构。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
姜黄素是姜黄的有效成分之一，具有抗血栓、抗炎及清除自由基活性，是安全低毒的天然产物。炎症反应促进凝血因子的释放与血小板活化，同时下调天然抗凝物与抑制纤溶活性，血栓形成过程伴着急性炎症向漫性炎症转化的过程。适度的炎症有利于遭受各种损伤的机体维持自身内环境的稳定，有利于机体维护自身结构的完整和功能的恢复。然而，过强的炎症反应可能加剧机体的损伤，产生一序列的连锁反应，造成恶性循环。在溶栓治疗中给与抗炎药物，有助于提高溶栓率，减轻组织损伤。缺血再灌注损伤是造成溶栓后组织损伤的一个原因，自由基是造成再灌注损伤的一个重要因素。在溶栓治疗中给与自由基清除剂，对于缺血再灌注损伤具有保护作用。虽然姜黄素在体外抗血小板聚集模型、体外自由基清除模型、大鼠动静脉旁路插管抗血栓模型和小鼠耳肿胀抗炎模型上均表现出期待的活性，而且这些活性对脑缺血再灌注损伤、心肌缺血再灌注损伤、肺再灌注损伤均有保护作用，但是姜黄素没有溶血栓活性，即产生缺血再灌注的前提不存在。专利技术人认识到，只有往姜黄素中引入溶血栓寡肽才能实现它的所述保护作用。P6A(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)为纤维蛋白β链降解产物之一，具有溶血栓活性。专利技术人在P6A的代谢研究中发现了代谢产物PAK。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母体P6A强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪醇链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的伪肽。本专利技术的第二个内容是提供伪肽的制备方法，该方法由以下步骤构成：(1)在无水K2CO3存在下在无水THF中香草醛与溴乙酸乙酯反应生成3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛；(2)在B2O3、(nBuo)3B和nBu-NH存在下3，4-二甲氧基苯甲醛在无水乙酸乙酯中与乙酰丙酮缩合为6-(3，4-二-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；(3)在B2O3、(nBuo)3B和nBu-NH存在下，在无水乙酸乙酯中6-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮与3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；(4)在NaOH存在下，在丙酮中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；(5)在DCC和HOBt存在下在无水THF中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Lys(Boc)-OBzl缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；(6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；(7)在NaOH存在下，在甲醇中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮。所述步骤可以用图1的合成路线进一步描述。本专利技术的第三个内容是评价伪肽制备抗炎药物的应用。本专利技术的第四个内容是评价伪肽制备OH自由基清除药物的应用。本专利技术的第五个内容是评价伪肽制备溶血栓药物的应用。本专利技术的第六个内容是评价伪肽制备溶血栓和抗血栓药物的应用。本专利技术的第七个内容是评价伪肽制备溶血栓、抗血栓和抗炎药物的应用。本专利技术的第七个内容是评价伪肽制备溶血栓、抗血栓、抗炎和OH自由基清除药物的应用。附图说明图1合成路线.3a-7aR＝H，3b-7bR＝CH3。图2化合物5a纳米环的透射电镜照片。图3化合物5b纳米管的透射电镜照片。图4化合物7a的纳米球透射电镜照片。图5化合物7b的纳米棒透射电镜照片。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)1)Boc-Pro-Ala的制备将1.075g(5.0mmol)Boc-Pro溶于20mL无水THF，冰浴下向溶液中加入0.637g(5mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，并使完全溶解。冰浴下，把已溶于少量无水THF的二环己基羰二亚胺(DCC)1.236g(6.0mmol)加入反应液中。室温搅拌7h，TLC(石油醚/乙酸乙酯，3∶1)监测Boc-Pro消失。滤除二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩除去THF。残留物用乙酸乙酯溶解，溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗，然后将乙酸乙酯层减压浓缩至干、残留物加入适量THF溶解之后再加入0.489g(5.5mmol)Ala的水溶液。混合物用NaHCO3固体调pH9，室温反应12h，反应混合物减压浓缩除去THF，残留物加5mL水溶解，水溶液用饱和KHSO4水溶液调pH2，用30mL乙酸乙酯萃取5次，合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得1.35g(94％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：285[M-H]-。2)Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl的制备将1.202g(4.2mmol)Boc-Pro-Ala溶于20mL无水THF，冰浴下向溶液中加入0.544g(4mmol)HOBt，完全溶解之后加入1.030g(5mmol)DCC，得到反应液(I)，搅拌30分钟。把2.168g(4.0mmol)Lys(Boc)-OBzl悬浮于20mL无水THF中，然后加入1mLN-甲基吗啉(NMM)，调pH9，得到反应液(II)。冰浴下将反应液(II)加入反应液(I)中搅拌1h之后，室温搅拌4h，TLC(氯仿/甲醇，15∶1)显示Lys(Boc)-OBzl消失。滤除DCU，滤液减压浓缩除去T本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的伪肽

【技术特征摘要】
1.下式的伪肽2.制备权利要求1的伪肽的方法，该方法由以下步骤构成：(1)在无水K2CO3存在下在无水THF中香草醛与溴乙酸乙酯反应生成3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛；(2)在B2O3、(nBuO)3B和nBu-NH2存在下3,4-二甲氧基苯甲醛在无水乙酸乙酯中与乙酰丙酮缩合为6-(3,4-二-甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮；(3)在B2O3、(nBuO)3B和nBu-NH2存在下，在无水乙酸乙酯中6-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮与3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；(4)在NaOH存在下，在丙酮中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮水解为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；(5)在DCC和HOBt存在下在无水THF中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮与Ly...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，王枫，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11