聚乙二醇-白桦脂酸或其衍生物的结合物(I)和(II)，其中，P为聚乙二醇，包括单臂、双臂、三臂、四臂和八臂聚乙二醇；Z为氨基酸连接基团；D为白桦脂酸或其衍生物。该结合物提高了白桦脂酸或其衍生物的水溶性，降低其毒性并延长了其在生物体中的循环半衰期。(I)(II)
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及聚乙二醇或其衍生物与白桦脂酸或其衍生物的结合物及其制备方法。
技术介绍
白桦脂酸（betulinic acid, BetA),又称桦木酸，是一种五环三廠类化合物，在自 然界中分布十分广泛，他罪处罚现在白桦树皮中，含量也很丰富，同时也存在于黄杞属，鼠 李科、桃金娘科、柿科以及牡丹和夹竹桃等植物中 白桦脂酸是从生物膜水平开始诱导细胞凋亡的，他除了能诱导凋亡外，对HL-60细胞 的分化也有作用，同时白桦脂酸具有与抗肿瘤药物协同诱导肿瘤细胞凋亡的作用。早在 1995年，Pisha等研究发现白桦脂酸能选择性一直黑色素瘤细胞的生长。随后，人们发现白 桦脂酸对其他类型的肿瘤细胞也有毒性作用。1999年，Fulda等发现白桦脂酸对恶性脑瘤 细胞有毒性作用。2004年，Jeremias等发现白桦脂酸能引起胶质细胞瘤的凋亡。2004年 Ehrhardt等报道了白桦脂酸能显著的诱导原发性小儿急性白血病细胞和其他类型白血病 细胞的凋亡。目前，白桦脂酸已经进入临床的研究阶段。 白桦脂酸在水中溶解度低，溶出速度慢，吸收差，导致其体内生物利用度低，且有 一定的毒副作用，严重限制了其在临床上的应用。在提高白桦脂酸水溶性的同时，降低其毒 性，提高药物的药理学半衰期，增强其稳定性及到达靶部位的几率，改变给药途径和改善生 物利用度，和水溶性高分子聚合物键合成为本专利技术的目的。 聚乙二醇（polyethyleneglyool，PEG)是用环氧乙烧与水或乙二醇逐步加成聚合 得到的分子量较低的水溶性聚醚，其重复单元为氧乙烯基，端基为两个羟基，呈线性或支化 链状结构。PEG是迄今为止已知高分子中蛋白和细胞吸收水平最低的高分子，由于无毒及良 好的生物相容性，PEG已被FDA批准为体内注射用高分子。 药物的聚乙二醇修饰即聚乙二醇化，通常是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联 到蛋白质、多肤、小分子药物和脂质体上。1977年Abuchowski等首次将甲氧基聚乙二醇 (methoxy polyethylene glyeol，mPEG)共价连接到蛋白质上，获得疗效优于未修饰原型药 物的mPEG-蛋白质结合物之后，PEG修饰技术逐渐受到重视，已成为目前药物化学修饰的研 究热点。聚乙二醇修饰的药物与未修饰的药物相比，具有以下突出的优点：（1)生物活性增 强；（2)对肿瘤有更强的被动靶向作用；（3)半衰期延长；(4)最大血药浓度降低；（5)血药 浓度波动较小；(6)酶降解作用减少；(7)免疫原性及抗原性减小；(8)毒性降低；(9)溶解 性提高；（10)用药频率减少。 因此，本专利技术的目的是通过类似的方法用聚乙二醇与白桦脂酸结合，由此提高白 桦脂酸的溶解性，降低其毒性，延长白桦脂酸在生物体中的循环半衰期，以保证适当的药物 浓度和提供缓释功能。
技术实现思路
按照本专利技术的一个方面，提供了通式（I)的聚乙二醇-白桦脂酸或其衍生物的结 合物，【主权项】1. 通式（I)是聚乙二醇-白桦脂酸或其衍生物的结合物：其中： P为聚乙二醇，选自由单臂、双臂、三臂、四臂和八臂聚乙二醇所组成的组；n是一整数，最大不超过P上的端基活性官能团数； D为白桦脂酸或其衍生物(包括以下三种衍生物）2. 如权利要求1所述的结合物，其中，所述的聚乙二醇为直链聚乙二醇、支链聚乙二醇 或者Y形分支或多叉分支的聚乙二醇。3. 如权利要求2所述的结合物，其中所述聚乙二醇的分子量在2, 000-60, 000道尔顿之 间。4. 如权利要求1的结合物，其中，所述的结合物具有如下通式：5. 如权利要求1所述的结合物，其中，所述的结合物选自由： 白桦脂酸-3-三臂聚乙二醇乙酸三酯（1); 白桦脂酸-3-四臂聚乙二醇乙酸四酯（2);和 白桦脂酸-3-八臂聚乙二醇乙酸八酯（3); 组成的组。6. 通式（II)表示的聚乙二醇-氨基酸-白桦脂酸或其衍生物的结合物：(II) 其中： P为聚乙二醇，选自由单臂、双臂、三臂、四臂和八臂聚乙二醇所组成的组；n是一整数，最大不超过P上的端基活性官能团数； Z是氨基酸连接基团，选自由甘氨酸、蛋氨酸、肌氨酸、丙氨酸组成的组； D为白桦脂酸或其衍生物。7. 如权利要求6所述的结合物，其中，所述的聚乙二醇为直链聚乙二醇、支链聚乙二醇 或者Y形分支或多叉分支的聚乙二醇。8. 如权利要求7所述的结合物，其中所述聚乙二醇的分子量在2, 000?60, 000道尔 顿之间。9. 如权利要求6所述的结合物，其中，所述的白桦脂酸或其衍生物是白桦脂酸。10. 如权利要求6所述的结合物，其中，所述的结合物为 白桦脂酸-3-四臂聚乙二醇甘氨酸酯（4); 白桦脂酸-3-四臂聚乙二醇蛋氨酸酯（5); 白桦脂酸-3-四臂聚乙二醇肌氨酸酯（6); 白桦脂酸-3-四臂聚乙二醇丙氨酸酯（7);和 白桦脂酸-3-八臂聚乙二醇甘氨酸酯（8); 组成的组。【专利摘要】聚乙二醇-白桦脂酸或其衍生物的结合物(I)和(II)，其中，P为乙二醇，包括单臂、双臂、三臂、四臂和八臂乙二醇；Z为氨基酸连接基团；D为白桦脂酸或其衍生物。该结合物提高了白桦脂酸或其衍生物的水溶性，降低其毒性并延长了其在生物体中的循环半衰期。(I)(II)【IPC分类】A61K31-56, A61P35-00, A61K47-48, A61P35-02【公开号】CN104548120【申请号】CN201310495987【专利技术人】雷建都, 戴林, 何静, 邓立红, 王璐莹, 刘静 【申请人】北京林业大学【公开日】2015年4月29日【申请日】2013年10月22日本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(I)是聚乙二醇‑白桦脂酸或其衍生物的结合物：(I)其中：P为聚乙二醇，选自由单臂、双臂、三臂、四臂和八臂聚乙二醇所组成的组；n是一整数，最大不超过P上的端基活性官能团数；D为白桦脂酸或其衍生物（包括以下三种衍生物）白桦脂酸 29‑甲基白桦脂酸29‑羧基白桦脂酸 28‑白桦脂酸甲酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：雷建都，戴林，何静，邓立红，王璐莹，刘静，
申请(专利权)人：北京林业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。