一种含氮杂环化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下，使芳基羰基化合物与芳基三氟硼酸盐发生反应而一步制得了含氮杂环化合物。所述方法反应简单、操作简便、收率高，是一种含氮杂环化合物的全新合成方法，为该类化合物的制备提供了新的合成路线，具有良好的科研价值和工业化潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种取代含氮杂环化合物的合成方法
本专利技术涉及一种含杂原子稠环化合物的合成方法，特别地涉及一种具有异喹啉骨架的含氮杂环化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
技术介绍
在涉及有机化学的多个具体应用领域中，尤其是在药物化学领域中，含氮杂环化合物是一种广泛使用的医药中间体，或者最终的活性药物化合物也经常含有含氮杂环，正是因为含氮杂环化合物具有潜在的生物活性和药用价值而受到广泛的关注。在种类繁多的含氮杂环化合物中，异喹啉骨架具有重要的作用和地位，是合成多种药物的的重要前体、片段和/或中间体，例如其为抗菌药物的重要组成部分，通过引入异喹啉骨架，所得药物通常具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁等诸多优点。针对异喹啉类化合物及其合成，科研工作者合成了出了多种新型异喹啉化合物及其制备方法，从而为最终药物化合物的合成提供了基本原料，例如现有技术中有如下的异喹啉类化合物和/或其合成方法：CN102875465A中公开了一种7-溴异喹啉的合成方法，通过重氮化变溴方法，在非水溶剂中经过多步反应而得到7-溴异喹啉，具体反应过程如下：CN102627604A公开了两类异喹啉衍生物及其作为抗癌药物的应用，经过研究发现其对人类癌细胞具有显著的抑制和杀灭活性，所述两类异喹啉化合物结构式如下：WO2012086727A公开了一种异喹啉-6-磺酰胺衍生物，该衍生物可用来治疗青光眼、高眼压以及循环系统疾病，该衍生物结构如下：该衍生物可通过多条合成路线，经过高达至少4步反应而得到。WO2012026529A公开了一种异喹啉衍生物的新合成方法，包括在腈类溶剂、酰胺溶剂、亚砜类溶剂和脲类溶剂中的至少一种与碱存在下，式III化合物与式II化合物反应得到式I化合物：WO2011162274A公开了一种异喹啉衍生物，其可用作CRTH2抑制剂，结构式如下：该化合物通过至少5步反应而得到，反应过程繁琐且试剂昂贵。WO2010027889A公开了一种取代异喹啉式I化合物的方法，所述方法包括：在甲醇及高价碘氧化剂存在下，用无水酸处理式A化合物，然后将所得产物用氯化剂处理，从而得到式I化合物，其中式I和A化合物结构式如下：CN101544636A公开了一种具有药物活性的多卤代异喹啉式I衍生物及其合成方法，所述衍生物由II与III在无溶剂条件下研磨加热反应，然后加入催化剂继续反应而得到：如上所述，虽然现有技术中公开了制备异喹啉化合物的多种方法，但这些方法或者反应步骤繁多，或者产物收率较低，或者使用了昂贵试剂，仍无法满足目前对于含有异喹啉骨架的含氮杂环化合物制备方法的大规模和简便之要求。因此对于含有异喹啉骨架的含氮杂环化合物的制备方法的探索，仍是目前该领域内的一个重要发展方向和关注焦点。
技术实现思路
有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的如收率过低、过程繁琐、试剂昂贵难得等诸多缺陷，本专利技术人对于含有异喹啉骨架的含氮杂环化合物的化学合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本专利技术。在此，申请人意欲说明的是，本专利技术的技术方案是在浙江省自然科学基金(编号：LY14B020009)的资助下得以完成，在此表示感谢。本专利技术涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下，使芳基羰基化合物与芳基三氟硼酸盐发生反应而一步制得了异喹啉化合物。具体而言，本专利技术提供了一种式(I)所示含氮杂环化合物的合成方法，所述方法包括：在钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的含氮杂环化合物，其中：R1选自H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或苯基；R2选自H、卤素或C1-C6烷基；M为碱金属元素；Ar1、Ar2各自独立地为苯基、带有1-5个取代基的苯基、萘基或带有1-5个取代基的萘基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或苯基。在本专利技术的所述合成方法中，所述钯催化剂为有机钯或无机钯化合物。例如可为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、乙酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯、Na2PdCl4、Pd(NH3)4Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、dppePdCl2、Na2PdCl2、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(NH3)4Cl2、PdCl2(cod)中的任何一种或任何多种的混合物。优选地，所述钯催化剂选自乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、乙酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯中的任何一种或多种的混合物，最优选为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)。在本专利技术的所述合成方法中，所述含氮配体为L1或L2：其中，X1-X8各自独立地选自H或C1-C6烷基，Y1-Y4各自独立地选自H、C1-C6烷基或苯基。所述含氮配体优选为下式L-1至L-4中的任一种：所述含氮配体最优选为L-1，即2,2’-联吡啶(以下有时缩写为“bpy”)。在本专利技术的所述方法中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述方法中，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。在本专利技术的所述方法中，除非另有规定，卤素或卤代中的卤素例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述合成方法中，M为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。在本专利技术的所述方法中，Ar1或Ar2各自独立地为苯基、带有1-5个取代基的苯基、萘基或带有1-5个取代基的萘基，其中的苯基或萘基可被1-5个取代基所取代(所述取代基定义如上)，例如可为1个、2个、3个、4个或5个取代基取代。在本专利技术的所述合成方法中，所述促进剂为三氟乙酸(TFA)、下式(IV)化合物或式(IV)化合物的一水合物：其中R为H、硝基或C1-C6烷基。所述促进剂优选为式(IV)化合物或式(IV)化合物的一水合物，进一步优选为式(IV)化合物的一水合物，更进一步优选为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物，最优选为对甲苯磺酸一水合物。在本专利技术的所述合成方法中，所述反应溶剂为水、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、1,6-二氧六环、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇等中的一种或多种，最优选为水。反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1-3，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值，示例性地例如可为1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8或1:3。在本专利技术的所述合成方法中，所述钯催化剂的摩尔用量为式(II)化合物摩尔用量的2-10％，例如可为2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示含氮杂环化合物的合成方法，所述方法包括：在钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的含氮杂环化合物，其中：R1选自H、卤素、硝基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷氧基或苯基；R2选自H、卤素或C1‑C6烷基；M为碱金属元素；Ar1、Ar2各自独立地为苯基、带有1‑5个取代基的苯基、萘基或带有1‑5个取代基的萘基；所述取代基为卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷氧基或苯基。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示含氮杂环化合物的合成方法，所述方法包括：在钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的含氮杂环化合物，其中：R1选自H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或苯基；R2选自H、卤素或C1-C6烷基；M为碱金属元素；Ar1、Ar2各自独立地为苯基、带有1-5个取代基的苯基、萘基或带有1-5个取代基的萘基；所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或苯基；所述钯催化剂为乙酰丙酮钯；所述含氮配体为下式L-1：所述促进剂为对甲苯磺酸或对...

【专利技术属性】
技术研发人员：程天行，陈久喜，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33