一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用技术

本发明专利技术公开了一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用，所述的苄醇醚类化合物为具有通式Ⅰ的衍生物及其盐：（Ⅰ），式中：R表示烷基、羰基化合物。所述的制备方法是以对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛、烟酸或三乙酰没食子酸为原料与4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇发生脱水反应得到目标物。所述的制剂为所述的苄醇醚类化合物加入药学上可接受的辅料制备的片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。所述的应用为所述的苄醇醚类化合物在制备抗凝血药物中的应用和在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。本发明专利技术苄醇醚类化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于式所示化合物的大量制备。

【技术实现步骤摘要】
一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用。
技术介绍
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”。血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合征，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了当今心脑血管疾病领域最为热门的研究课题之一。目前在临床上用于血栓性疾病治疗的主要有抗凝药、抗血小板聚集药和溶栓药三大类组成。这几类药物的一线治疗品种主要存在延迟性出血风险、纯化技术要求高等不足，为了克服上述药物的不足，研制开发新型、高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是药物研究的热点。我国中药资源丰富，从传统的活血化瘀中药中筛选具有抗心脑血管疾病活性的成分作为先导化合物，利用现代药物化学研究原理对先导化合物进行合理药物设计、合成，从中筛选出疗效更好、副作用少、生物利用度高、半衰期较长的治疗血栓栓塞性疾病药物具有重要的理论意义和临床应用价值。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种苄醇醚类化合物；第二目的在于提供所述苄醇醚类化合物的制备方法；第三目的在于提供所述苄醇醚类化合物的应用本专利技术的第一目的是这样实现的，所述的苄醇醚类化合物为具有通式Ⅰ的衍生物及其盐：（Ⅰ）式中：R表示烷基、羰基化合物。本专利技术的第二目的是这样实现的，以对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛、烟酸或三乙酰没食子酸为原料与4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇发生脱水反应得到目标物。本专利技术的第三目的是这样实现的，所述的苄醇醚类化合物加入药学上可接受的辅料制备的片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。本专利技术的第四目的是这样实现的，所述的苄醇醚类化合物在制备抗凝血药物中的应用。所述的苄醇醚类化合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。天麻素（Gastrodin），别名4-羟甲基苯基-beta-D-吡喃葡萄糖甙，分子式为C13H18O7，分子量为286，化学结构式为：。天麻素于兰科植物天麻的干燥根块中提取分离得到。现代药理学研究表明，天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐。临床天麻素主要用于治疗椎基底动脉供血不足、前庭神经元炎、眩晕症等症。川芎嗪(Ligustrazine,Lig)，化学名为2,3,5,6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪（Tetramethylpyrazine,TMP）,分子式为C8H12N2，分子量为136，化学结构式为：川芎嗪于伞形科植物川芎（LigusticumWallichiiFranch）的干燥根茎中提取分离得到，是祖国医学实践证明疗效显著的活血化瘀中草药，具有活血化瘀、行气定痛之功效，广泛用于缺血性心脑血管疾病的治疗。本专利技术以天麻素苷元和川芎嗪为先导化合物，设计合成了川芎嗪苄醇醚类衍生物，并发现其具有高效、低毒、选择性高等特点。本专利技术所述苄醇醚类化合物是全新结构的化合物，具有明显的扩张血管、抗凝血和抗缺血再灌注损伤的作用，可用于制备预防或治疗心脑血管疾病药物和抗凝血药物。本专利技术苄醇醚类化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于式所示化合物的大量制备。附图说明图1为4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛1H-NMR图谱；图2为4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲酸乙酯1H-NMR图谱；图3为4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄基）烟酸酯1H-NMR图谱；图4为4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄基-3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸酯1H-NMR图谱。具体实施方式下面结合附图对本专利技术作进一步的说明，但不以任何方式对本专利技术加以限制，基于本专利技术教导所作的任何变换或替换，均属于本专利技术的保护范围。本专利技术所述的苄醇醚类化合物为具有通式Ⅰ的衍生物及其盐：（Ⅰ）式中：R表示烷基、羰基化合物。R为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛、烟酸、三乙酰没食子酸中的一种，其结构式分别为：、、或。本专利技术所述的苄醇醚类化合物的制备方法，是以对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛、烟酸或三乙酰没食子酸为原料与4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇发生脱水反应得到目标物。其中，R为、、或该反应的反应式为：所述的脱水反应是先将原料或4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇溶于有机溶剂，在冰浴下搅拌滴加二氯亚砜反应得到中间产物，加入有机溶剂，再在碱催化剂和有机溶剂的反应条件下和4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇或原料加热反应得到目标物。所述脱水反应具体包括：第一类：步骤1、式Ⅱ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，搅拌反应得到式Ⅲ所示化合物，加入有机溶剂备用；步骤2、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛在碱催化剂和有机溶剂存在下，与步骤1制得的有机溶剂溶解的式Ⅲ所示化合物加热反应生成式所示化合物；ⅡⅢ第二类：步骤1、式Ⅳ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，搅拌反应得到式Ⅴ所示化合物，加入有机溶剂备用；步骤2、4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇在碱催化剂和有机溶剂存在下，与步骤1制得的有机溶剂溶解的式Ⅴ所示化合物加热反应生成式Ⅰ所示化合物；ⅣⅤ其中R1为或。所述的有机溶剂为包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化合物或硫化合物中的一种。所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮或二氯甲烷中的一种。所述的碱催化剂为无机碱或有机碱；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或钠氢中的一种；所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、醇钠或氨水中的一种。。本专利技术所述苄醇醚类化合物的制剂为所述的苄醇醚类化合物加入药学上可接受的辅料制备的片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。本专利技术的应用为所述的苄醇醚类化合物在制备抗凝血药物中的应用。本专利技术所述的应用为所述的苄醇醚类化合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。纤维蛋白原在凝血酶的作用下可以转变为纤维蛋白，凝血酶时间（thrombintime，TT）是反映凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的时间，常用于检测药物对于外源性凝血系统的影响。在一个具体实施方案中，本专利技术参照Markwardt的凝血酶滴定方法考察本专利技术所述化合物对凝血酶时间的影响。结果显示不加药物时，纤维蛋白原与凝血酶作用，约25s发生凝固，加入肝素（Heparin，0.725mg/mL)后，纤维蛋白原与凝血酶作用约40.5s发生凝固。而本专利技术所述化合物在各浓度（0.7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苄醇醚类化合物，其特征在于所述的苄醇醚类化合物为具有通式Ⅰ的衍生物及其盐：（Ⅰ）     式中：R表示烷基、羰基化合物。

【技术特征摘要】
1.一种苄醇醚类化合物，其特征在于所述的苄醇醚类化合物为具有通式I的衍生物及其盐：（Ⅰ）式中：R为、、或。2.一种权利要求1所述苄醇醚类化合物的制剂，其特征在于所述苄醇醚类化合物加入药学上可接受的辅料制备的片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。3.一种权利要求1所述苄醇醚类化合物在制备抗凝血药物中的应用。4.一种权利要求1所述苄醇醚类化合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。5.一种权利要求1所述苄醇醚类化合物的制备方法，其特征在于：第一类：步骤1、式II所示化合物溶于有机溶剂，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，搅拌反应得到式III所示化合物，加入有机溶剂备用；步骤2、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛在碱催化剂和有机溶剂存在下，与步骤1制得的有机溶剂溶解的式III所示化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋立明，白飞，杨兆祥，
申请(专利权)人：昆明制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53