新化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的吡啶并吡嗪和萘啶衍生化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物专利
本专利技术涉及新的吡啶并吡嗪和萘啶衍生化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，提供了下式(I-A)或(I-B)的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物：(I-A)或(I-B)包括其任何互变异构形式或立体化学异构形式，其中对于(I-A)X1为N，X2为N和X3为CH；或X1为CR3d，X2为N和X3为CH；或X1为CR3d，X2为CR3d和X3为N；对于(I-B)X1为N或CR3d；各个R2独立选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、其中各个C1-4烷基可任选被一个或两个羟基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷基、被-C(=O)-R13取代的C1-4烷基、被R13取代的C1-4烷氧基、被-C(=O)-R13取代的C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、被-NR7R8取代的C1-4烷基、被–C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷基、被-NR7R8取代的C1-4烷氧基、被–C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或当两个R2基团与邻接碳原子连接时，它们可一起形成下式基团：-O-(C(R17)2)p-O-；-X-CH=CH-；或-X-CH=N-；其中R17表示氢或氟，p表示1或2和X表示O或S；D表示3-12个环成员的单环或二环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如1、2或3个)R1基团任选取代；R1表示氢、卤代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各个C1-6烷基可任选被一个或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、-NR4R5、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、–C(=O)-NR4R5、–C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、被–C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-卤代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、–C(=O)-R6、被–C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被–Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R3a表示-NR10R11、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的卤代C1-6烷基、任选被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羟基C1-6烷基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)–取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各个C1-6烷基可任选被一个或两个羟基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基、被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基、被R9取代的和任选被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6烯基、被-NR10R11取代的C2-6炔基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-卤代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；条件是对于式(I-B)化合物，R3a可不表示-NR10R11；R3b表示氢或羟基；条件是如果R3a表示-NR10R11，则R3b表示氢；或对于式(I-A)化合物，R3a和R3b亦可一起形成=O、形成=NR10、连同它们所连接的碳原子一起形成环丙基、形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基或形成其中环A为含有选自N、O或S的一个杂原子的单环5-7元饱和杂环，所述杂原子不在双键的α位上，其中环A任选被氰基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、(卤代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2取代；R3c表示氢、羟基、C1-6烷氧基、R9、-NR10R11、-C(=O)-NR14R15、氰基、–C(=O)-C1-6烷基或–CH(OH)-C1-6烷基；R3d表示氢、氯、羟基或C1-6烷氧基；R4和R5各自独立表示氢、C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中各个C1-6烷基可任选被一个或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-卤代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、–C(=O)-NR14R15、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(I‑A)或(I‑B)的化合物、其N‑氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物：(I‑A)或(I‑B)包括其任何互变异构形式或立体化学异构形式，其中对于(I‑A)X1为N，X2为N和X3为CH；或X1为CR3d，X2为N和X3为CH；或X1为CR3d，X2为CR3d和X3为N；对于(I‑B)X1为N或CR3d；各个R2独立选自羟基、卤素、氰基、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、羟基C1‑4烷基、羟基C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、羟基卤代C1‑4烷基、羟基卤代C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基C1‑4烷基、其中各个C1‑4烷基可任选被一个或两个羟基取代的C1‑4烷氧基C1‑4烷基、羟基卤代C1‑4烷氧基C1‑4烷基、R13、被R13取代的C1‑4烷基、被‑C(=O)‑R13取代的C1‑4烷基、被R13取代的C1‑4烷氧基、被‑C(=O)‑R13取代的C1‑4烷氧基、‑C(=O)‑R13、被‑NR7R8取代的C1‑4烷基、被–C(=O)‑NR7R8取代的C1‑4烷基、被‑NR7R8取代的C1‑4烷氧基、被–C(=O)‑NR7R8取代的C1‑4烷氧基、‑NR7R8和‑C(=O)‑NR7R8；或当两个R2基团与邻接碳原子连接时，它们可一起形成下式基团：　‑O‑(C(R17)2)p‑O‑；　‑X‑CH=CH‑；或　‑X‑CH=N‑；其中R17表示氢或氟，p表示1或2和X表示O或S；D表示3‑12个环成员的单环或二环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3‑12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如1、2或3个) R1基团任选取代；R1表示氢、卤代、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑C(=O)‑O‑C1‑6烷基、C2‑4烯基、羟基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基卤代C1‑6烷基、氰基C1‑4烷基、其中各个C1‑6烷基可任选被一个或两个羟基取代的C1‑6烷氧基C1‑6烷基、‑NR4R5、被–O‑C(=O)‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基、被‑NR4R5取代的C1‑6烷基、–C(=O)‑NR4R5、–C(=O)‑C1‑6烷基‑NR4R5、被–C(=O)‑NR4R5取代的C1‑6烷基、–S(=O)2‑C1‑6烷基、–S(=O)2‑卤代C1‑6烷基、–S(=O)2‑NR14R15、被‑S(=O)2‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基、被‑S(=O)2‑卤代C1‑6烷基取代的C1‑6烷基、被–S(=O)2‑NR14R15取代的C1‑6烷基、被–NH‑S(=O)2‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基、被–NH‑S(=O)2‑卤代C1‑6烷基取代的C1‑6烷基、被–NR12‑S(=O)2‑NR14R15取代的C1‑6烷基、R6、被R6取代的C1‑6烷基、–C(=O)‑R6、被–C(=O)‑R6取代的C1‑6烷基、被R6取代的羟基C1‑6烷基、被–Si(CH3)3取代的C1‑6烷基、被‑P(=O)(OH)2取代的C1‑6烷基或被‑P(=O)(OC1‑6烷基)2取代的C1‑6烷基；R3a表示‑NR10R11、羟基、C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、被‑NR10R11取代的C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、任选被–O‑C(=O)‑C1‑6烷基取代的卤代C1‑6烷基、任选被–O‑C(=O)‑C1‑6烷基取代的羟基C1‑6烷基、羟基C2‑6烯基、羟基C2‑6炔基、羟基卤代C1‑6烷基、氰基C1‑6烷基、被羧基取代的C1‑6烷基、被–C(=O)‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基、被–C(=O)‑O‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基、被C1‑6烷氧基C1‑6烷基‑O‑C(=O)–取代的C1‑6烷基、被C1‑6烷氧基C1‑6烷基‑C(=O)–取代的C1‑6烷基、被–O‑C(=O)‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基、其中各个C1‑6烷基可任选被一个或两个羟基或被–O‑C(=O)‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷氧基C1‑6烷基、被C1‑6烷氧基取代的C2‑6烯基、被C1‑6烷氧基取代的C2‑6炔基、被R9取代的和任选被–O‑C(=O)‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基、被–C(=O)‑R9取代的C1‑6烷基、被羟基和R9取代的C1‑6烷基、被R9取代的C2‑6烯基、被R9取代的C2‑6炔基、被‑NR10R11取代的C1‑6烷基、被‑NR10R11取代的C2‑6烯基、被‑NR10R11取代的C2‑6炔基、被羟基和‑NR10R11取代的C1‑6烷基、被一个或两个卤素和‑NR10R11取代的C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑C(R12)=N‑O‑R12、被–C(=O)‑NR10R11取代的C1‑6烷基、被–O‑C(=O)‑NR10R11取代的C...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.30 GB 1209609.5;2012.05.30 US 61/653140;201.一种下式(I-A)或(I-B)的化合物或其药学上可接受的盐：(I-A)或(I-B)包括其任何互变异构形式或立体化学异构形式，其中对于(I-A)X1为N，X2为N和X3为CH；或X1为CR3d，X2为N和X3为CH；或X1为CR3d，X2为CR3d和X3为N；对于(I-B)X1为N或CR3d；各个R2独立选自羟基和C1-4烷氧基；D表示含有至少一个选自N或O的杂原子的5或6元单环杂环基环，其中所述杂环基可被一个R1基团任选取代；R1表示C1-6烷基；R3a表示羟基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基；R3b表示氢或羟基；或对于式(I-A)化合物，R3a和R3b亦可一起形成=O或形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基；R3c表示-C(=O)-NR14R15、氰基；R3d表示氢；R9表示含有至少一个N杂原子的5元单环杂环基环，所述5元单环杂环基任选被1个–S(=O)2-NR14R15取代；R14和R15各自独立表示氢、或C1-4烷基；n独立表示等于1或2的整数。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I-A)化合物。3.权利要求2的化合物，其中X1是N、X2是N和X3是CH。4.权利要求2的化合物，其中X1是CR3d、X2是N和X3是CH。5.权利要求2的化合物，其中X1是CR3d、X2是CR3d和X3是N。6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I-B)化合物。7.权利要求6的化合物，其中X1是CR3d。8.权利要求6的化合物，其中X1是N。9.前述权利要求中任一项的化合物，其中D是任选取代的吡唑基。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2表示C1-4烷氧基。11.权利要求6至8中任一项的化合物，其中R3b表示羟基和R3a表示羟基C1-6烷基。12.权利要求1的化合物，其中n表示等于1或2的整数；和各个R2表示羟基或C1-4烷氧基；R3a表示羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基；或R3a和R3b一起形成=O、或形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基；R3c表示氰基或-C(=O)-NR14R15；R3b表示氢或羟基；R3d表示氢；D表示被C1-6烷基取代的吗啉基或吡唑基；R9表示任选取代的5元芳族杂环，R14和R15各自独立表...

【专利技术属性】
技术研发人员：PR安吉鲍德，INC皮拉特，OAG凯罗勒，
申请(专利权)人：阿斯特克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB