一种利伐沙班的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，公开了一种利伐沙班的制备方法。本发明专利技术提供的制备方法包括：在碱性条件下，取具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物在第一有机溶剂中发生反应生成具有式III所示结构的化合物；在催化剂、反应配体和碱存在的条件下，取上述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在第二有机溶剂中发生偶联反应，即得。本发明专利技术提供的制备方法采用4-（4-氨基苯基）-3-吗啡酮和5-氯噻吩-2-酰胺为原料，经过三步反应制备得到了利伐沙班，缩短了反应路线，简化了操作，提高了收率，更有利于工业化生产；其中，R为芳烃基；X为氯、溴或碘。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，特别涉及一种利伐沙班的制备方法。
技术介绍
利伐沙班，英文名称为Rivaroxaban，为Xa因子（维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶）抑制剂，是一种用于预防深静脉血栓形成的药物。利伐沙班高度选择性和竞争性抑制游离型和结合型Xa因子，通过抑制Xa因子可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径、抑制凝血酶的产生和血栓形成，可用于预防髋关节和膝关节置换手术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中风和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。利伐沙班具有式VII所示结构，利伐沙班的制备方法国内外均有报道，其工艺多数由具有式V所示结构的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和具有式VIII所示结构的5-氯噻吩-2-酰氯为起始原料，通过不同的方式先合成噁唑酮，之后进行氨基置换反应，最后和5-氯噻吩-2-酰氯发生反应生成利伐沙班，如以下文件中报道的利伐沙班的合成路线。专利公开号为US20110034465的专利文件报道了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经缩合，环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应后，再与氯甲酸甲酯反应得(S)-2-羟基-3-(1，3-二氧-异二氢吲哚-2-基)丙基-4-(3-氧-吗啉)苯基氨基甲酸甲酯，最后在甲胺及乙醇作用下经缩合得利伐沙班，反应路线如下：专利公开号为WO2009023233的专利文件报道了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-环氧氯丙烷反应，在DMF溶剂下与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，然后氨解制得手性氨基化合物，最后与5-氯噻吩-2-酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，反应路线如下：专利公开号为CN102702186A的专利文件报道了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经缩合后，与叠氮化合物反应，然后与水合肼反应，最后与5-氯噻吩-2-酰胺在氯化锂和叔丁醇钾作用下反应制得利伐沙班，反应路线如下：上述这些合成方案都存在反应路线较长、操作复杂、收率较低等问题，不利于工业化生产。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种利伐沙班的制备方法。该制备方法采用4-（4-氨基苯基）-3-吗啡酮和5-氯噻吩-2-酰胺为原料，通过三步反应制备了利伐沙班，缩短了反应路线，简化了操作，提高了收率，更利于工业化生产。为了实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下的技术方案：本专利技术提供了一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：步骤1：在碱性条件下，取具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物在第一有机溶剂中发生反应生成具有式III所示结构的化合物；步骤2：在催化剂、反应配体和碱存在的条件下，取步骤1所得具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在第二有机溶剂中发生偶联反应，即得；其中，R为芳烃基；X为氯、溴或碘。本专利技术提供的制备方法，在步骤1合成卤代的噁唑酮之后，通过与具有式IV所示结构的化合物发生类Goldberg coupling反应（类芳酰胺反应）的偶联反应直接生成了利伐沙班，避免了现有技术中噁唑酮的氨基置换反应，缩减了反应步骤，简化了操作，提高了收率。优选地，本专利技术提供的制备方法中R为苯基、硝基苯基、卤代苯基或烷基苯基。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的制备方法中R为苯基。优选地，本专利技术提供的制备方法中X为溴。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤1中的碱性条件由有机碱提供。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的制备方法步骤1中的碱性条件由叔丁醇锂提供。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤1中的反应温度为20℃～60℃。更为优选地，本专利技术提供的制备方法步骤1中的反应温度为40℃-50℃。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的制备方法步骤1中的反应温度为45℃。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的制备方法步骤1中的第一有机溶剂为二氯甲烷。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤1中具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物的物质的量比为1:1～2；其中其中，R为芳烃基；X为氯、溴或碘。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤1中具有式I所示结构的化合物、具有式II所示结构的化合物与提供碱性环境的碱的物质的量比为1:1～2:1～3；其中，R为芳烃基；X为氯、溴或碘。优选地，以g/mL计，本专利技术提供的制备方法步骤1中具有式I所示结构的化合物与第一有机溶剂质量体积比为1:10～20，其中，R为芳烃基。在本专利技术的一些实施例中，以g/mL计，本专利技术提供的制备方法步骤1中具有式I所示结构的化合物与第一有机溶剂质量体积比为1:10.1～12.2，其中，R为芳烃基。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤1中的反应时间为20h～28h。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的催化剂为铜单质、CuO、Cu2O、CuI、CuCl、CuBr或Cu(OAc)2中的一种或两者以上的混合物。更为优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的催化剂为CuI。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的反应配体为N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基-环已二胺、甘氨酸或脯氨酸中的一种或两者以上的混合物。更为优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的反应配体为N,N’-二甲基乙二胺或N,N’-二甲基-环已二胺。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的碱为NaH、Li2CO3、CH3ONa、K3PO4、K2CO3或CsCO3中的一种或两者以上的混合物。更为优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的碱为K3PO4或K2CO3。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的第二有机溶剂为非质子极性溶剂。更为优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的该非质子极性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜、乙酸乙酯或甲醇中的一种或两者以上的混合物。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的制备方法步骤2中的该非质子极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的偶联反应的反应温度为50℃～80℃。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的偶联反应的反应时间为8h～15h。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物的物质的量比为1:1～3；其中，X为氯、溴或碘。优选地，本专利技术提供的制备方法步骤2中的具有式III所示结构的化合物、...

【技术保护点】
一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：在碱性条件下，取具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物在第一有机溶剂中发生反应生成具有式III所示结构的化合物；步骤2：在催化剂、反应配体和碱存在的条件下，取所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在第二有机溶剂中发生偶联反应，即得；其中，R为芳烃基；X为氯、溴或碘。

【技术特征摘要】
1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在碱性条件下，取具有式I所示结构的化合物与具有式II所示
结构的化合物在第一有机溶剂中发生反应生成具有式III所示结构的化合物；
步骤2：在催化剂、反应配体和碱存在的条件下，取所述具有式III所示
结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在第二有机溶剂中发生偶联反
应，即得；
其中，R为芳烃基；
X为氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为苯基、硝
基苯基、卤代苯基或烷基苯基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述X为溴。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述碱性条
件由叔丁醇锂提供。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述反应的
温度为20℃～60℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述第一有
机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述具有式
I所示结构的化合物与所述具有式II所示结构的化合物的物质的量比为1:1～
2；
其中，R为芳烃基；
X为氯、溴或碘。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述具有式
I所示结构的化合物、所述具有式II所示结构的化合物与提供所述碱性条件
的碱的物质的量比为1:1～2:1～3；
其中，R为芳烃基；
X为氯、溴或碘。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述反应的
时间为20h～28h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述催化
剂为铜单质、CuO、Cu2O、CuI、CuCl、CuBr或Cu(OAc)2中的一种或两者
以上的混合物。
11.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖庆，袁慧星，马亚平，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44