热稳定的纳米颗粒制剂及其相关方法技术

本发明专利技术提供在高温下对纳米颗粒制剂灭菌的方法。将多个纳米颗粒纯化以形成所述制剂，其中所述纳米颗粒至少包含核和壳且所述壳包含连接到所述核的一种或多种配体物质。所述纳米颗粒制剂由纯化的纳米颗粒组合物、载液和过量的未连接到所述核的所述一种或多种配体物质制备。连接到所述核的配体物质与在纯化之后加入的过量配体物质在结构上相同。本发明专利技术提供的纳米颗粒制剂可在诸如X射线和磁共振成像的医学成像技术中作为造影剂使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】热稳定的纳米颗粒制剂及其相关方法领域概括地讲，本专利技术涉及使纳米颗粒制剂稳定化的方法。所述纳米颗粒制剂可用于多种治疗和诊断应用。背景纳米颗粒，即其直径以纳米适当度量的颗粒，已经被考虑用于广泛种类的最终用途。具有适当成像性质的纳米颗粒通常基于过渡金属氧化物且用作用于MR和/或X射线成像的造影剂。氧化铁纳米颗粒用于诸如铁替代疗法、磁性颗粒成像(MPI)、药物靶向或基因传递的各种治疗应用中。将用于人类个体的体内应用的含有纳米颗粒组合物的制剂通常需要纯化并灭菌以防止生物污染，且常希望在等渗水性介质中表现出稳健的悬浮稳定性。存在用于纳米颗粒灭菌的各种方法，包括紫外线照射、环氧乙烷处理、甲醛处理、无菌过滤、γ照射和高压釜灭菌。用于可注射的造影剂的高压釜灭菌被视为最可靠且廉价的灭菌技术之一。在水性混悬液中的纳米颗粒组合物在使用诸如高压处理的热灭菌技术期间常经历团聚和沉淀。已经尝试通过加入各种表面改性剂来使所述纳米颗粒的表面性质改性以增强所述纳米颗粒的水性混悬液的稳定性。使用浊点改性剂是一种供选的方法，其用以改变纳米颗粒聚集发生的温度，从而能够经由高压釜来灭菌。然而，在一些情况下，浊点改性剂为带电的分子且与构成纳米颗粒的壳的分子不同，并且引入使壳的表面化学以及纳米颗粒的组成改性的危险。非常需要在不改变纳米颗粒表面化学的情况下使纳米颗粒组合物在高压釜灭菌期间在高温下稳定的方法。包括改进的稳定性、无菌性、增强的安全性和对热灭菌期间的聚集的抗性的纳米颗粒组合物的制剂对于各种应用都是有利的。专利技术简述方法的一个或多个实施方案包括纯化组合物以形成纯化的组合物，其中所述纯化的组合物包含布置在载液中的至少一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含核和连接到所述核的壳，所述壳包含配体物质；将一定量的所述配体物质加到所述纯化的组合物中以形成制剂，其中所加入量的所述配体物质的至少一部分保持未连接到所述核；和对所述制剂灭菌。方法的另一实施方案包括纯化组合物以形成纯化的组合物，其中所述纯化的组合物包含布置在载液中的至少一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含核和连接到所述核的壳，所述壳包含配体物质且其中所述纯化的组合物没有任何过量的配体物质；将一定量的所述配体物质加到所述纯化的组合物中以形成制剂，其中所加入量的所述配体物质的至少一部分保持未连接到所述核；和通过高压处理对所述制剂灭菌。附图简述在参考附图阅读以下详述时，本专利技术的这些和其他特征、方面和优势将得到更好的理解，在整个附图中，相同的符号表示相同的部分，其中：图1为根据本专利技术的一个实施方案说明制造稳定的纳米颗粒制剂的例示性方法的流程图；图2为根据本专利技术的一个实施方案说明制造稳定的纳米颗粒制剂的例示性方法的示意流程图，包括核-壳纳米颗粒的理想化横截面视图的构造。专利技术详述在以下说明书中和随后的权利要求中，将提到许多术语，这些术语将定义为具有以下含义。除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个/种”和“所述”包括复数个指代对象。在整个说明书和权利要求中使用的近似语言可用于修饰任何定量表述，这些表述可获准允许在不造成其相关的基本功能发生变化的条件下进行改变。因此，由诸如“约”的一个或多个术语修饰的值并不局限于所指定的精确值。在一些情况下，近似语言可对应于用于测量所述值的仪器的精密度。本专利技术的实施方案包括以下方法，其包括：纯化组合物以形成纯化的组合物，其中所述纯化的组合物包含布置在载液中的至少一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含核和连接到所述核的壳，所述壳包含配体物质。所述纯化后面是将一定量的所述配体物质加到所述纯化的组合物中以形成制剂，其中所加入量的所述配体物质的至少一部分保持未连接到所述核。所述制剂随后经历灭菌。更具体地讲，在一个或多个实施方案中，方法包括提供至少包含核和壳的至少一种纳米颗粒且所述壳包含连接到所述核的配体物质。将所述纳米颗粒组合物纯化以形成纯化的纳米颗粒组合物，和通过加入一定量的所述配体物质而使用所述纯化的纳米颗粒组合物形成制剂，所述加入可帮助使所述制剂在高压釜灭菌期间在高温下稳定。进行所述纯化以消除在所述组合物中存在的不希望有的外来物质，所述物质例如包括过量的起始材料或任何杂质。所述纯化顺便除去任何过量的配体物质，即存在于所述纳米颗粒组合物中但未连接到所述纳米颗粒核的配体物质。在一个实施例中，纳米颗粒的所述纯化可采用基于分子量截留的过滤，其中滤膜的孔径限制特定分子量的分子穿过该孔。在另一实施例中，纳米颗粒的所述纯化可采用通过离心分离、接着在载液中再悬浮的洗涤。因为配体物质和纳米颗粒组合物(核-壳)的尺寸差，所述纯化促进从所述纳米颗粒组合物中除去过量的配体物质。将过量的所述配体物质加到纯化的纳米颗粒组合物中以形成制剂，接着灭菌。所述制剂的灭菌生成灭菌的制剂。正如所提到的那样，所述制剂包含纯化的纳米颗粒组合物。在一些实施方案中，所述纳米颗粒组合物至少包含核和壳。所述壳包含配体物质，其中所述配体物质连接到所述核。连接到核的配体物质在本文中可被称为“结合的配体物质”。在一个实施方案中，所述纳米颗粒组合物包含核-壳结构，其中所述核包含过渡金属，诸如包含过渡金属氧化物的核。具体实例包括钨、钽、铪、锆、锌、钼、银、铁、锰、铜、钴、镍的氧化物或上述过渡金属氧化物中两种或更多种的组合。在一个实施方案中，所述核包含超顺磁性氧化铁。在一个或多个实施方案中，在所述制剂中的多个纳米颗粒的金属含量在0.5-300mg/mL的范围内。所述核的结构和组成在下文中更具体地参考图2更详细地描述。在一个或多个实施方案中，所述纳米颗粒壳包含包含结构部分的配体物质，其中所述结构部分包含有机磷酸酯或膦酸酯和一个或多个亲水性基团。在一个实施方案中，所述配体物质包括至少一个磷酸酯或膦酸酯基团和一个或多个包括聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分或上述部分的两个或多个的组合的另外基团。在一些实施方案中，所述纳米颗粒壳包含配体物质，所述配体物质包括至少一个磷酸酯基团或膦酸酯基团和一个或多个包括聚乙烯醚部分的亲水性基团。在一些实施方案中，所述壳包含一种或多种配体物质，其中所述配体物质包括磷酸酯、膦酸酯或其组合。所述磷酸酯可包括单磷酸酯、双(磷酸酯)、多磷酸酯或其组合。所述膦酸酯可包括α-羟基膦酸酯、单膦酸酯、双膦酸酯、多膦酸酯或其组合。在一些其他实施方案中，所述配体物质还包含聚(乙二醇)(PEG)官能团。在一些实施方案中，所述壳包括聚(乙二醇)(PEG)官能化的磷酸酯、PEG官能化的单磷酸酯、PEG官能化的α-羟基膦酸酯、PEG官能化的双(磷酸酯)或其组合。PEG为亲水性聚合物，且由PEG官能化的配体物质制成的壳大大增强表面水化，因此增强颗粒的溶解性和体内相容性。所述壳的结构和组成在下文中更具体地参考图2更详细地描述。在一个或多个实施方案中，所述方法包括将一定量的配体物质加到所述纯化的组合物中以形成包含未连接到核的过量配体物质的制剂。加到用于制备所述制剂的纯化的纳米颗粒组合物中的配体物质在结构上与在连接到纳米颗粒核的壳中存在的配体物质相同。正如所提到的那样，术语“所加入量的配体物质的至少一部分保持未连接到核”在本文中可与“游离配体物质”或“过量的游离配体物质”互换使用。所述游离配体物质在结构上与结合到纳米颗粒核的配体物质也相同。在高温下，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
方法，其包括以下步骤：(a) 纯化组合物以形成纯化的组合物，其中所述纯化的组合物包含布置在载液中的至少一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含核和连接到所述核的壳，所述壳包含配体物质；(b) 将一定量的所述配体物质加到所述纯化的组合物中以形成制剂，其中所加入量的所述配体物质的至少一部分保持未连接到所述核；和(c) 对所述制剂灭菌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.29 US 13/5384931.稳定纳米颗粒制剂的方法，其包括以下步骤：(a)纯化组合物以形成纯化的组合物，其中所述纯化的组合物包含布置在载液中的至少一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含核和连接到所述核的壳，所述壳包含配体物质；其中所述配体物质包括磷酸酯、膦酸酯或其组合，并且还含有聚乙二醇(PEG)官能团；所述纯化除去了未与所述核连接的配体物质；(b)将一定量的所述配体物质加到所述纯化的组合物中以形成制剂，其中所加入量的所述配体物质的至少一部分保持未连接到所述核；和(c)对所述制剂进行压热器处理灭菌；其中所述壳的配体物质和加到所述纯化的组合物中的所述配体物质在结构上相同。2.权利要求1的方法，其中所述核包含钨、钽、铪、锆、锌、钼、银、铁、锰、铜、钴、镍的氧化物或上述过渡金属氧化物中两种或更多种的组合。3.权利要求1或2的方法，其中所述核包含包括铁、锰、铜、钴、镍的顺磁性金属或其组合。4.权利要求1或2的方法，其中所述核包含超顺磁性氧化铁。5.权利要求1的方法，其中所述磷酸酯配体物质包括单磷酸酯、双磷酸酯、多磷酸酯或其组合。6.权利要求1的方法，其中所述膦酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：BC巴尔斯，BJ格里蒙德，DE迈耶，BA海，MT卢特雷尔，
申请(专利权)人：通用电气公司，
类型：发明
国别省市：美国;US