一种核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶，凝胶由经DTPA修饰的壳聚糖（组分A）和两端醛基化的聚乙二醇（组分B）构成，络合Gd3+后的组分A溶液与组分B溶液在室温下短时间混合即可形成原位凝胶，该凝胶具有pH敏感自修复特性，且无需反复给病人注射显影剂就能够保证在较长的时间内用MRI显影，从而降低因Gd3+富集而病变的风险。本发明专利技术水凝胶可作为药物载体、栓塞/填充材料、组织支架材料等用于临床。

【技术实现步骤摘要】
一种核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶及其制备方法和用途
本专利技术属于化学和生物医药领域，尤其涉及一种核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶及其制备方法和用途。
技术介绍
水凝胶是一种以水为分散介质的高分子交联网状结构的材料，因其富含水分，性质柔软并具有一定形态，通常具有优越的生物相容性和生物组织的相似性而在生物医用领域中有着广泛的应用，可作为药物缓释基质材料，组织修复材料等。其中，天然高分子如透明质酸，葡聚糖，海藻酸，硫酸软骨素，壳聚糖，果胶，明胶，纤维蛋白等因其优良的生物相容性和可降解或可被吸收等特点，被深入地研究和广泛地应用于医用水凝胶的设计与合成。在临床实际使用过程中，一种能够在体外呈流动态，一旦通过导管或针头注射到体内经过混合或一定条件触发就能变成凝胶状态而发挥作用的可注射凝胶(原位凝胶)，因其使用方便吸引了一大批研究者的关注。按照原位凝胶形成的作用力不同大致可分为物理凝胶和化学凝胶。Poloxamer407(PluronicF-127)就是一种物理凝胶，在37℃时形成凝胶，用于治疗烧伤和其他的创伤。一定浓度的Poloxamer118能够减少红细胞的凝聚和血液黏度，润滑细胞表面，减少细胞与细胞间的摩擦[杜广增，赵浩如(2008)."Poloxamer407温敏性即型凝胶的制备和应用进展."药学进展32(4):163-167.]。此类凝胶已经商品化，其不足在于力学强度不够，缔合的网络结构不稳定，在体内维持的时间较短，而且渗透性较高。而各种化学凝胶正好弥补这一不足。HylanB(商品名为HylaformTM)水凝胶是透明质酸与联乙烯砜交联的产物，最近在美国和欧洲被用来作为整容的皮下植入材料。Hallen对用HylaformTM来治疗声带缺陷进行了研究，把HylaformTM注射入兔子的声带中，这种材料能持久增加声带中软组织的形成，并且无炎性和其他的副反应，表明HylaformTM是治疗声带的良好备选材料[Hallen,L.,etal.(1999)."Cross-linkedhyaluronan(hylanBgel):anewinjectableremedyfortreatmentofvocalfoldinsufficiency-ananimalstudy."ActaOto-Laryngologica119(1):107-111.]。自愈性材料是一类具有自我修复材料损伤特性的智能新材料，自愈性的水凝胶也成为近年来备受关注的领域。当凝胶的交联点为动态的化学作用时，可表现出自愈性能。一类为非共价键作为交联作用力，如氢键，范德华力，配位作用，亲疏水作用等，但此类凝胶也是由于力学强度不足使应用范围受到限制；另一类为可逆的共价键作为交联作用力，如双硫键、酰腙键、亚胺键等。可以利用这些特点制备这种可修复同时能够注射的水凝胶。有文献报道以壳聚糖和两端修饰了醛基的聚乙二醇(PEG)制备了以亚胺键为交联作用的可注射凝胶，因为亚胺键的形成过程为可逆反应，因此该凝胶也具有自修复的特点，同时证明它对多种生物化学刺激有响应，例如pH，氨基酸和维生素B6衍生物。此外壳聚糖能够被酶如木瓜蛋白酶消化而导致凝胶降解。这种凝胶在生物医学领域将有广泛的前景[Zhang,Y.,etal.(2011)."Synthesisofmultiresponsiveanddynamicchitosan-basedhydrogelsforcontrolledreleaseofbioactivemolecules."Biomacromolecules12(8):2894-2901.]。但是在临床实践中，通常水凝胶注射到体内后难确定其注射的部位，也难以观察和监测周围组织或病灶部位的变化，因此，专利技术一种可视化凝胶将对解决这类问题有很大的帮助。核磁共振成像(MRI)技术是目前少有的对人体无伤害的、无辐射的、高分辨率的成像技术，它被广泛的用于临床诊断与研究中[Nitzsche,H.,etal.(2009)."CharacterizationofScaffoldsforTissueEngineeringbyBenchtop-MagneticResonanceImaging."TissueEngineeringPartC-Methods15(3):513-521.]。利用核磁共振成像技术对骨组织[Hartman,E.H.M.,etal.(2002)."Invivomagneticresonanceimagingexplorativestudyofectopicboneformationintherat."TissueEngineering8(6):1029-1036.]和软骨组织都有较好的分辨率[Neves,A.A.,etal.(2002)."Tissueengineeringofmeniscalcartilageusingperfusionculture."ReparativeMedicine:GrowingTissuesandOrgans961:352-355.]，并能无损地在体内监测他们的形成与变化。磁共振参数的改变，如T1，T2，弛豫时间和扩散参数，可反映材料性质的变化[vanderHeiden,M.S.,etal.(2012)."AccurateandefficientfiberopticalshapesensorforMRIcompatibleminimallyinvasiveinstruments."OpticalSystemsDesign20128550.；Reiter,D.A.,etal.(2012)."ImprovedMR-basedcharacterizationofengineeredcartilageusingmultiexponentialT-2relaxationandmultivariateanalysis."NmrinBiomedicine25(3):476-488.]。如此，将凝胶制备成能在MRI中成像的材料将实现其可视化。在临床上，通常会给病人注射造影剂，以增加病变组织与正常组织的密度差别，让病灶“暴露无遗”。常用的是一种T1类制剂(如顺磁性金属离子Gd3+，Mn2+，Fe3+等)，在T1加权成像中增强信号强度。1984年，ScheringAG公司的Weinmann等开发了第一款用于临床的以二乙烯三胺五乙酸(DTPA)为Gd3+络合剂的造影剂Gd-DTPA，大大降低了Gd3+的毒性，且具有良好的弛豫效果。但是，已经有证据显示，患者过多使用这种造影剂有可能导致肾纤维化病变。因此越来越多的研究集中在如何将Gd3+大分子化和靶向化，以提高其在体内的作用时间和降低使用剂量来减少其毒副作用。HiroshiTanaka等将DTPA修饰在葡聚糖上，形成一种MRI显影的骨细胞跟踪剂[Tanaka,H.,etal.(2014)."Synthesisofadextran-basedbonetracerforinvivomagneticresonanceandopticalimagingbytwoorthogonalcouplingreactions."RscAdvances4(15):7561-7565.]。Simit本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶，其特征在于：所述水凝胶包括组分A的络合物和组分B,所述组份A为壳聚糖的侧链氨基经二乙烯三胺五乙酸部分取代的产物,其结构式为其中m、n为自然数，m/n＝5％～50％；所述组分B为聚乙二醇两端为醛基的衍生物，其结构式为：其中聚乙二醇的分子量为1000‑4000，y为自然数，且y＝22～90；所述组分A中氨基与组分B中醛基的摩尔数之比为4:1～1:1。

【技术特征摘要】
1.一种核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶，其特征在于：所述水凝胶包括组分A的络合物和组分B,所述组分A为壳聚糖的侧链氨基经二乙烯三胺五乙酸部分取代的产物,其结构式为其中m、n为自然数，m/n＝5％～50％；所述组分B为聚乙二醇两端为醛基的衍生物，其结构式为：其中聚乙二醇的分子量为1000-4000，y为自然数，且y＝22～90；所述组分A的络合物为组分A与Gd3+的络合物；组分A中氨基与组分B中醛基的摩尔数之比为2:1。2.如权利要求1所述的核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶，其特征在于：所述m/n＝10％～40％，y＝22～66。3.如权利要求1所述的核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶，其特征在于：所述m/n＝20％～30％，y＝44～66。4.一种制备如权利要求1所述的核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶的方法，其特征在于：步骤如下：(1)配...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘芝兰，刘佳，吴光耀，文之，李乐，王磊，张留杰，杜丽娜，卓仁禧，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42