手性7-（哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法和应用，所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为具有结构通式(I)的化合物，其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。本发明专利技术的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，将氟喹诺酮、异烟肼、吡唑醛腙三者有效的组合成一个新结构的化合物；达到活性的叠加和协作；实现了异烟肼-吡唑腙-氟喹诺酮三个药效团的叠加，增加了抗结核活性，降低了氟喹诺酮和异烟肼对正常细胞的毒副作用，同时也降低了分支结核杆菌对该类药物产生耐药的机率，可以作为抗结核活性物质开发全新结构的抗结核药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于氟喹诺酮羧酸衍生物
，具体涉及一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，同时还涉及一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法和应用。
技术介绍
结核菌感染是威胁全球公共健康安全的一大疾病，尤其是结核分支杆菌耐药的产生，给公众健康带来极大的危害；期待新的抗结核药物的尽快研发，以克服目前日益严重的结核杆菌耐药问题。由于创新一个全新化学结构的抗结核药物十分困难，导致自利福平抗结核药物问世至今的50年间尚无新化学实体药物诞生。基于药效团拼合的合理药物设计原理，通过对临床药物的结构进行修饰产生新结构的类似物，是产生新药最经济的策略。异烟肼和氟喹诺酮类是目前临床上广泛使用的第一线和第二线抗结核药物，但异烟肼有一定的肝毒性，氟喹诺酮易影响动物的软骨发育，且有光毒性，同时二者都易产生耐药性，导致治疗指数低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，具有抗结核的作用和功效。本专利技术的第二个目的是提供一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物在制备抗结核药物方面的应用。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为具有如下结构通式(I)的化合物：其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为左旋光性的手性化合物(S型结构)。所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，为具有以下化学结构的化合物：上述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，包括下列步骤：1)将式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸与水合肼发生取代反应制得式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸；2)将式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸与乙酰乙酸乙酯发生缩-环合反应制成式(IV)所示的手性7-(吡唑酮)-氟喹诺酮羧酸；3)将式(IV)所示的手性7-(吡唑酮)-氟喹诺酮羧酸与Vilsmeier-Haack试剂发生氯甲酰化反应制成式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸；4)将式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸与异烟肼缩合制成式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸；5)将式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸与哌嗪或取代的哌嗪发生取代反应制成式(I)所示的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物；所述哌嗪或取代的哌嗪的结构通式为：其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。步骤1)中，式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸与水合肼的摩尔比为1:1.0～1.5；步骤2)中，式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1.0～1.5；步骤4)中，式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸与异烟肼的摩尔比为1:1.0～1.2。步骤3)中，所述Vilsmeier-Haack试剂包括N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷；所述N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷的体积比为20:65。所述Vilsmeier-Haack试剂的使用量为：每1g式(IV)所示的手性7-(吡唑酮)-氟喹诺酮羧酸对应使用1ml的N,N-二甲基甲酰胺。步骤5)中，式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-喹诺酮羧酸与哌嗪或取代的哌嗪的摩尔比为1:1.0～2.0。步骤5)中，所述取代反应是以无水乙腈为溶剂，回流反应12～24h后，过滤、重结晶，即得所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物。具体过程为：其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。上述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物在制备抗结核药物方面的应用。上述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物在制备抑制结核分支杆菌药物方面的应用。所述结核分支杆菌为H37Rv、H37Ra或临床分离的耐药结核分支杆菌。所述临床分离的耐药结核分支杆菌为耐药结核分支杆菌H6、H7、H10(河南省疾病预防控制中心提供)，其中H6、H7为对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星多重耐药菌株，H10为对异烟肼、利福平耐药菌株。本专利技术的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，基于药效团拼合原理，把异烟肼与氟喹诺酮羧酸通过吡唑醛腙连接链组成一个分子，将氟喹诺酮、异烟肼、吡唑醛腙三者有效的组合成一个新结构的化合物；同时手性分子作为药物对靶点的选择性高，具有药效作用强、副作用小的优点；该衍生物实现药效团的拼合和结构的互补，达到活性的叠加和协作；实现了异烟肼-吡唑腙-氟喹诺酮三个药效团的叠加，增加了抗结核活性，降低了氟喹诺酮和异烟肼对正常细胞的毒副作用，同时也降低了分支结核杆菌对该类药物产生耐药的机率，可以作为抗结核活性物质开发全新结构的抗结核药物。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的说明。具体实施方式中，所用的式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸是以式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸为原料制备的，具体制备步骤如下：1)取式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸50g(0.18mol)，溶解于300ml二甲亚砜中，加入质量浓度为85％的水合肼溶液(含水合肼16g(0.27mol))，在50℃条件下搅拌反应24h后，把反应液倒入1000ml的冰水中，滤集产生的固体，水洗到中性，得粗品；将所得粗品分散悬浮于1000ml去离子水中，滴加浓盐酸至弱酸性(pH3.0～4.0)，加入活性炭，回流脱色1小时后，热过滤，滤液用浓氨水调至中性，放置过夜；滤集产生的固体，用去离子水洗涤，真空干燥，得式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸；产率86.0％，m.p.215～217℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.65(brs,1H,COOH),8.87(s,1H,5-H),7.86(d,J＝13.2Hz,1H,8-H),7.54(s,1H,NH),4.67-4.53(m,5H,OCHCH2N and NH2),1.37(d,J＝7.2Hz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
手性7‑(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，其特征在于：所述手性7‑(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为具有如下结构通式(I)的化合物：其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。

【技术特征摘要】
1.手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，其特征在于：所
述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为具有如下结构通式(I)
的化合物：
其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。
2.根据权利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍
生物，其特征在于：所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为
左旋光性的手性化合物。
3.根据权利要求1或2所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧
酸衍生物，其特征在于：为具有以下化学结构的化合物：
4.如权利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生
物的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：
1)将式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸与水合肼发生取代反应制得式(III)所示的手
性7-肼基-氟喹诺酮羧酸；
2)将式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸与乙酰乙酸乙酯发生缩-环合反应制成
式(IV)所示的手性7-吡唑酮-氟喹诺酮羧酸；
3)将式(IV)所示的手性7-吡唑酮-氟喹诺酮羧酸与Vilsmeier-Haack试剂发生氯甲酰
化反应制成式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸；
4)将式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸与异烟肼缩合制成式(VI)
所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸；
5)将式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸与哌嗪或取代的
哌嗪发生取代反应制成式(I)所示的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘中华，刘芳，薛德明，李涛，高留州，谢玉锁，冯焱飞，闫强，吴书敏，倪礼礼，胡国强，
申请(专利权)人：河南大学，河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41