【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，涉及一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法。
技术介绍
1、糖是除了蛋白质和核酸外的又一类非常重要的生命物质，糖化学在生命科学及药物研究中占有极为重要的地位。糖氧苷中氧苷键的氧被碳取代后被称为糖碳苷。含糖碳苷结构的糖分子最初发现仅存在于天然产物中。糖碳苷是糖氧苷的类似物，但其对酸和酶稳定，是重要的糖苷酶抑制剂，也是研究生物体内糖识别过程的分子模板。糖碳苷具有多种生物活性，包括细胞毒活性、dna结合活性、抗肿瘤活性和抗炎活性等，另外还对神经氨酸酶和大肠杆菌半乳糖苷酶有抑制作用，因而糖碳苷的合成研究日益受到重视。
2、人们一直致力于开发高效、实用的糖苷化合成方法，由于缺乏异位效应和分子的糖苷传递，糖苷键的立体选择性仍是一个很大的挑战。碳苷通常有两种构型，但现有大部分方法只能得到混合物或少部分方法能得到某单一构型的碳苷，且大部分反应需在无水无氧条件进行操作，反应条件苛刻。因此，碳-碳键高效立体选择性的构建仍是一项富有挑战性的工作。
技术实现思路
1、本专利技术针对上述技术问题，提供一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法，采用的糖基供体稳定性好，反应过程糖基供体的构型不发生改变，从而实现利用糖基供体手性制备各种带有手性的杂环碳苷类化合物。
2、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术提供一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法，包括以下步骤：向反应器中加入式i所示的糖基受体、式ii所示的糖基供体
4、
5、其中，式i所示的糖基受体中的ar为5-6元芳基、5-6元杂芳基、稠合环烷芳基或稠合环烷基杂芳基，dg为导向基；式ii所示的糖基供体中b和c分别为基团和基团；式iv所示的杂环碳苷类化合物中d为s～1-s-11所示的基团，分别如下：
6、
7、其中，环a为5-6元芳基、5-6元杂芳基、稠合环烷芳基或稠合环烷基杂芳基，r1为h、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、苯基、甲酸甲酯、醛基、苄基醚、三甲基乙酰醚、苄酯醚、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、或烷氧羰基中的任意一种；r2为甲基、乙基或异丙基中的任意一种；r3为取代1～4次的甲基、乙基、芳基、取代芳基或5-6元杂芳基中的任意一种；r4为5-6元芳基、5-6元杂芳基、取代5-6元芳基中的任意一种；x、y为n、o、c中的任意一种。
8、由s～1-s-11所示的基团可得到式iii所示的杂环碳苷类化合物的结构式如下：
9、
10、本专利技术式iii所示的杂环碳苷化合物进一步脱除保护基后得到iv所示的杂环碳苷类化合物，依据式iv所示的杂环碳苷类化合物中d基团的结构式，可得到本专利技术所涉及的式i所示的糖基受体结构式如下：
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13、本专利技术技术方案中采用的金属催化剂选自[rhcp*cl2]2、[ru(p-cymene)cl2]2、[cp*ircl2]2、[oscl2(p-cymene)]2或[cp*co(co)i2]2中的任意一种。
14、本专利技术技术方案中所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、三氟乙醇、1,4-二氧六环或三氯甲烷中的任意一种。
15、本专利技术技术方案中式i所示的糖基受体、式ii所示的糖基供体和金属催化剂的摩尔比为1～2：1.5～3：0.25～1。
16、本专利技术技术方案中的原料中还可以包括添加剂，采用的添加剂选自氯化锌、乙酸铯、特戊酸、特戊酸锌、苯甲酸、均三甲基苯甲酸、醋酸锌、乙酸、碳酸锂或乙酸钠中的任意一种或两种，所述添加剂与式i所示的糖基受体的摩尔比为0.1～4：1～2。
17、本专利技术技术方案中的原料中还可以包括银盐，采用的银盐选自双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银、六氟锑酸银、碳酸银、三氟甲磺酸银或硝酸银中的任意一种，所述银盐与式i所示的糖基受体的摩尔比为1～4：1～2。
18、本专利技术技术方案中式ii所示的糖基供体的结构式具体如b-1～b-9及c-1～c-11所示：
19、
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21、本专利技术技术方案中上述式ii所示的糖基供体b-1～b-9的合成方法包括以下步骤：
22、1)将式v所示的糖基羧酸和n,n′-羰基二咪唑加入到反应器，再加入四氢呋喃，将反应混合物在室温下搅拌反应1～2h；然后加入盐酸羟胺，搅拌过夜，tlc监测反应，反应结束后，将反应液真空浓缩，纯化得到式vi所示的糖基羟肟酸；
23、2)将式vi所示的糖基羟肟酸、n,n′-羰基二咪唑和二氯甲烷加入反应器，在氮气氛围下室温搅拌10～30min后，用hcl淬灭反应，萃取，干燥，过滤，真空浓缩，纯化，得到糖基供体b-1～b-9；
24、上述反应方程式如下所示：
25、
26、在上述方法中，式v所示的糖基羧酸、n,n′-羰基二咪唑和盐酸羟胺的摩尔比为1：1.5：2.2，式vi所示的糖基羟肟酸和n,n′-羰基二咪唑的摩尔比为1：1。
27、本专利技术技术方案中上述式ii所示的糖基供体c-1～c-11的合成方法包括以下步骤：
28、1)将式v所示的糖基羧酸和二氯甲烷加入到反应器中，逐滴加入(cocl)2，再滴加dmf，在室温下搅拌反应2小时，tlc监测反应，反应结束后，将反应混合物真空浓缩，所得残渣溶解在thf中，得式vii所示的糖基酰氯；
29、2)将叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜和四氢呋喃加入反应器中，在80℃下回流反应2h；将反应混合物冷却至0℃，滴加式vii所示的糖基酰氯，然后在氮气氛围下室温反应1～2小时，tlc监测反应，反应结束后，蒸发溶剂，向所得残渣加入少量水，萃取，干燥，过滤，真空浓缩，纯化，得到糖基供体c-1～c-11；
30、上述反应方程式如下所示：
31、
32、在上述方法中，式v所示的糖基羧酸、(cocl)2的摩尔比为1：2，式vii所示的糖基酰氯、叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜的摩尔比为1：4：3。
33、下面列举几种，本专利技术由式i所示的糖基受体、式ii所示的糖基供体、金属催化剂、银盐、添加剂和溶剂在不同反应条件下得到式iii所示的杂环碳苷类化合物的对应关系，具体如下表所示：
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38、相比现有技术，本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：向反应器中加入式I所示的糖基受体、式II所示的糖基供体、金属催化剂和溶剂，氮气保护下，在60～140℃反应0～20h，TLC监测反应进程，当式I所示的糖基受体完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，纯化得到式III所示的杂环碳苷类化合物；向反应器中加入式III所示的杂环碳苷化合物及三氟乙酸水溶液，在室温～100℃反应2～30h，TLC监测反应进程，当式III所示的杂环碳苷化合物完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，纯化得到式IV所示的杂环碳苷类化合物；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂选自[RhCp*Cl2]2、[Ru(p-cymene)Cl2]2、[Cp*IrCl2]2、[OsCl2(p-cymene)]2或[Cp*Co(CO)I2]2中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、三氟乙醇、1,4-二氧六环或三氯甲烷中的任意一种。
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1.一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：向反应器中加入式i所示的糖基受体、式ii所示的糖基供体、金属催化剂和溶剂，氮气保护下，在60～140℃反应0～20h，tlc监测反应进程，当式i所示的糖基受体完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，纯化得到式iii所示的杂环碳苷类化合物；向反应器中加入式iii所示的杂环碳苷化合物及三氟乙酸水溶液，在室温～100℃反应2～30h，tlc监测反应进程，当式iii所示的杂环碳苷化合物完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，纯化得到式iv所示的杂环碳苷类化合物；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂选自[rhcp*cl2]2、[ru(p-cymene)cl2]2、[cp*ircl2]2、[oscl2(p-cymene)]2或[cp*co(co)i2]2中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、三氟乙醇、1,4-二氧六环或三氯甲烷中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，...
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