N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法。该晶型在衍射角2θ=10.9、12.4、14.7、15.5、18.0、19.5、21.6、22.9、23.7、24.7、24.9、26.0、26.2、26.4、26.6、28.1、29.6、34.3、35.9、37.8和38.2度处有特征吸收峰。本发明专利技术还公开了所述晶型的制备方法，其可采用下述任意一种方案进行：方案一：将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中，冷却析晶，即可；方案二：将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中，再与反溶剂混合，冷却析晶，即可。该晶型能提高原料药的稳定性，有利于原料药的存储及制剂的制备。

【技术实现步骤摘要】
N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐是一种组胺类药物，通用名为盐酸倍他司汀，其结构式如下：盐酸倍他司汀为双胺氧化酶抑制剂，是组胺H1受体的弱激动剂、H3受体的强拮抗剂，对脑血管、心血管特别是椎-基底动脉系统有明显的扩张作用，能改善血循环，增加耳蜗和前庭血流量，从而消除内耳性眩晕、耳鸣及耳闭感，还能改善内听动脉供血，增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，消除淋巴内水肿。盐酸倍他司汀还有能对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压作用，并有抑制血浆凝固及二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板凝集作用，能延长血栓形成时间。在临床上，盐酸倍他司汀可用于治疗美尼尔式综合症，亦可用于治疗脑动脉硬化、缺血性脑血管疾病及高血压所致体位性眩晕、耳鸣等。盐酸倍他司汀易吸潮，在水中极易溶解，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮。已上市的剂型主要有片剂和注射剂，在注射剂中不存在晶型问题，但在原料药及固体制剂中会存在不同晶型的问题。该药物是1970年上市的老药，受当时的研发条件、以及药品的质量要求所限，所有的研究工作未能对其晶型作相关研究。现有盐酸倍他司汀原料药及固体制剂的稳定性不理想，而且至今未出现关于该化合物的晶型的文献报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法。所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型克服了现有技术中N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐原料药及制剂中无定形状态吸湿性强、稳定性较差的缺陷，有利于原料药的存储及制剂的制备，有利于药品质量和稳定性的提高。所提供的该晶型的制备方法简单，具有广泛的工业化前景。本专利技术提供了一种N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。该晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ=10.9、12.4、14.7、15.5、18.0、19.5、21.6、22.9、23.7、24.7、24.9、26.0、26.2、26.4、26.6、28.1、29.6、34.3、35.9、37.8和38.2度处有特征吸收峰，该晶型还在衍射角2θ=21.9、22.4、22.6、24.3、25.4、27.0、27.3、29.2、30.2、30.7、31.0、31.3、31.8、32.5、33.7、34.1、38.9、39.9、40.7、41.0、42.6、43.4和44.6度处有次要吸收峰，2θ误差范围为±0.2度。本专利技术还提供了所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法，其可采用下述任意一种方案进行：方案一包括下述步骤：将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中，冷却析晶，即可；方案二包括下述步骤：将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中，再与反溶剂混合，冷却析晶，即可；方案二中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。方案一中，所述的溶剂较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更佳地为乙醇。所述的溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择，较佳地为2～60ml/g，更佳地为5～10ml/g，此处的ml/g是指每克N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐添加的溶剂的体积。方案二中，所述的溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择，较佳地为2～60ml/g，更佳地为5～10ml/g，此处的ml/g是指每克N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐添加的溶剂的体积。所述的反溶剂较佳地为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、石油醚、甲叔醚、异丙醚、正庚烷、正戊烷、正己烷和环己烷中的一种或多种，更佳地为乙酸乙酯。所述的溶剂与所述的反溶剂的体积比较佳地为1:1～1:20，更佳地为1:5～1:15。其中，所述的加热的温度可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为60～150℃。所述的冷却较佳地为静置冷却。所述的析晶的温度较佳地为-10～30℃，更佳地为0～25℃。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术能够得到相对于无定形的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的稳定性更好的晶型，且本专利技术的制备方法简单，灵活性强，易于控制，所得原料药的晶型易于存储，便于后续制剂的制备，适合工业化生产的需要。附图说明图1是本专利技术中N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下述实施例中：如无特殊说明，所述的百分比均指质量百分比。实施例1将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在乙醇5ml中加热至78℃，使其全部溶解，在25℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.82g，为所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例2将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在异丙醇60ml中加热至80℃，使其全部溶解，在30℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.78g，为所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例3将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在甲醇2ml中加热至60℃，使其全部溶解，在-10℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.87g，为所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例4将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在N,N-二甲基甲酰胺60ml中加热至150℃，使其全部溶解，在20℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.77g，为所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例5将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在乙醇10ml中加热至60℃，使其全部溶解，在0℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.82g，为所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例6将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在甲醇2ml中加热至60℃，使其全部溶解，滴加至反溶剂乙酸乙酯4ml中，在0℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.63g，为所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例7将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在乙醇6ml中加热至78℃，使其全部溶解，滴加至反溶剂乙酸乙酯30ml中，在25℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.85g，为所的述N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例8将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在甲醇2ml中加热至60℃，使其全部溶解，滴加至反溶剂丙酮40ml中，在5℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.72g，为所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例9将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在乙醇6ml中加热至78℃，使其全部溶解，滴加至反溶剂丙酮80ml中，在5℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.80g，为所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例10将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在异丙醇60ml中加热至80℃，使其全部溶解，滴加至反溶剂乙酸异戊酯150ml中，在5℃下静置析晶，过滤，烘干得白色固体0.71g，为所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。实施例11将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在异丙醇60ml中加热至80℃，使其全部溶解，滴加至反溶剂四氢呋喃6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑甲基‑2‑吡啶乙胺二盐酸盐的晶型，其特征在于：所述的晶型在使用辐射源为Cu‑Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ=10.9、12.4、14.7、15.5、18.0、19.5、21.6、22.9、23.7、24.7、24.9、26.0、26.2、26.4、26.6、28.1、29.6、34.3、35.9、37.8和38.2度处有特征吸收峰，2θ误差范围为±0.2度。

【技术特征摘要】
1.一种N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型，其特征在于：所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ＝10.9、12.4、14.7、15.5、18.0、19.5、21.6、22.9、23.7、24.7、24.9、26.0、26.2、26.4、26.6、28.1、29.6、34.3、35.9、37.8和38.2度处有特征吸收峰，在衍射角2θ＝21.9、22.4、22.6、24.3、25.4、27.0、27.3、29.2、30.2、30.7、31.0、31.3、31.8、32.5、33.7、34.1、38.9、39.9、40.7、41.0、42.6、43.4和44.6度处有次要吸收峰，2θ误差范围为±0.2度。2.一种如权利要求1所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法，其特征在于，其可采用下述任意一种方案进行：方案一包括下述步骤：将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中，冷却析晶，即可；方案二包括下述步骤：将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中，再与反溶剂混合，冷却析晶，即可；方案二中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；方案一和方案二中，所述的溶剂的用量为2～60ml/g，所述的析晶的温度为-10～30℃。3.如权利要求2所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋敏，张福利，潘林玉，裘鹏程，宋品，徐静，王海翠，
申请(专利权)人：国药集团国瑞药业有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：安徽;34