一种苯丙胺类化合物、其制备方法、分离方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种苯丙胺类化合物、其制备方法、分离方法和用途。本发明专利技术公开了如式I所示的苯丙胺类化合物或其盐，其制备方法包括以下步骤：在溶剂中，将式II所示的化合物的盐与过氧化物进行氧化反应，即可。本发明专利技术还公开了如式II所示的化合物的盐的氧化产物的分离方法，其包括以下步骤：将如式II所示的化合物的盐的氧化产物在色谱柱中进行洗脱，即可。本发明专利技术的苯丙胺类化合物是利右苯丙胺或其盐质量控制的必需品，能够有效鉴定利右苯丙胺或其盐降解过程中产生的杂质并对有关物质进行定量控制。

【技术实现步骤摘要】
一种苯丙胺类化合物、其制备方法、分离方法和用途
本专利技术涉及一种苯丙胺类化合物、其制备方法、分离方法和用途。
技术介绍
二甲磺酸利右苯丙胺，化学名(2S)-2,6-氨基-N-[(1S)-1-甲基-2-苯乙基]己酸胺二甲磺酸盐，分子式C17H33N3O7S2，分子量455.58982，CAS登记号608137-33-3，是由英国希雷(Shire)生物制药公司与NewRiverPharma公司合作开发的苯丙胺衍生物。该药于2007年2月首次在美国上市，用于治疗儿童注意力缺陷和多动障碍(attention-deficit/hyperactivitydisorderADHD)，目前二甲磺酸利右苯丙胺是唯一一种被批准用于所有年龄大于6岁的ADHD患者维持治疗的兴奋药。而在2015年1月FDA又批准该药作为首例和唯一一例成人中度至重度暴食症治疗药物。其结构如下所示：专利US20050054561报道的二甲磺酸利右苯丙胺的合成方法经优化后是：以S-苯乙胺和1-苯基-2-丙酮为原料，在三乙酰氧基硼氢化钠作用下进行不对称还原胺化制得如式2所示的化合物，然后经甲酸铵脱苄制得如式3所示的化合物，同时L-赖氨酸单盐酸盐经二碳酸二叔丁酯(Boc2O)保护制得如式4所示的化合物，然后式3所示的化合物与式4所示的化合物经酰胺缩合制得如式5所示的化合物，最后经甲磺酸脱保护基成盐制得二甲磺酸利右苯丙胺，具体合成路线如下所示：目前，国内外尚未见二甲磺酸利右苯丙胺有关物质的报道。因此，亟需降解二甲磺酸利右苯丙胺以制备降解的有关物质，对二甲磺酸利右苯丙胺有关物质进行鉴定。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有的二甲磺酸利右苯丙胺产生的氧化杂质不能有效鉴定和质量控制的技术问题，而提供了一种苯丙胺类化合物、其制备方法、分离方法和用途。本专利技术的苯丙胺类化合物是二甲磺酸利右苯丙胺质量控制的重要的对照品，能够有效鉴定二甲磺酸利右苯丙胺稳定性实验或贮存过程中产生的杂质，从而控制二甲磺酸利右苯丙胺的药品质量。本专利技术提供了一种如式I所示的苯丙胺类化合物或其盐，本专利技术中，所述苯丙胺类化合物的盐为如式I所示的苯丙胺类化合物与酸以摩尔比为1:1～2形成的盐。所述的酸可为本领域常规的能成盐的有机酸或无机酸。所述的有机酸可为甲磺酸、乙磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸和谷氨酸中的一种或多种，例如为甲磺酸；所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。本专利技术中，所述苯丙胺类化合物的盐可按照本领域成盐反应的常规方法和条件制备得到。本专利技术还提供了一种如式I所示的苯丙胺类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将式II所示的化合物的盐与过氧化物进行氧化反应，即可；在所述的氧化反应中，所述式II所示的化合物的盐为式II所示的化合物与酸以摩尔比为1:2形成的盐。所述的酸可为本领域常规的能成盐的有机酸或无机酸。所述的有机酸可为甲磺酸、乙磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸和谷氨酸中的一种或多种，例如为甲磺酸。所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。本专利技术中，所述式II所示的化合物的盐可按照本领域成盐反应的常规方法和条件制备得到。本专利技术中，所述溶剂可为本领域此类反应常规溶剂，以不参与或干扰反应为准；例如，所述溶剂为水或有机溶剂，又例如，所述溶剂为水或甲醇。所述有机溶剂可为醚类溶剂(例如乙醚、异丙醚、甲叔醚)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醇类溶剂(例如甲醇、乙醇)和酮类溶剂(例如丙酮、甲基异丁基酮)中的一种或多种。本专利技术中，所述溶剂的用量可为本领域此类反应常规用量，以保证反应顺利进行为准；例如，所述溶剂与所述式II所示的化合物的盐的体积质量比为0.1mL/mg～1mL/mg。本专利技术中，所述过氧化物可为本领域该类反应常规的过氧化物；例如，所述过氧化物为R-O-OH，其中，R为H或C1～C6的直链或支链烷基(例如C1～C4的直链或支链烷基，又例如叔丁基)；又例如，所述过氧化物为过氧化氢或叔丁基过氧化氢。本专利技术中，所述过氧化物的用量可为本领域该类反应常规的用量，例如，所述过氧化物与所述式II所示的化合物的盐的摩尔比为(20～120)：1。本专利技术中，所述氧化反应的温度可为本领域此类反应常规温度；所述氧化反应的温度例如为40℃～90℃，又例如为50℃～70℃。本专利技术中，所述氧化反应的进程可以釆用本领域中的常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以所述式II所示的化合物的盐不再反应时作为反应终点，所述氧化反应的时间较佳地为12小时～36小时。本专利技术中，所述的如式I所示的苯丙胺类化合物的制备方法优选在所述氧化反应结束后，还包括下述后处理步骤：除去反应体系中剩余的过氧化物，加入碱中和，蒸除溶剂，制备色谱分离得到如式I所示的苯丙胺类化合物即可。本专利技术中，除去过氧化物可以釆用本领域中的常规方法，较佳地，通过加入还原剂除去过氧化物，所述还原剂可为本领域该类反应常规的还原剂(例如亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)。所述还原剂的加入量可以釆用本领域中的常规方法确定，以完全除去过氧化物为准。本专利技术中，所述碱中和中的碱可为本领域常规的碱，例如为碳酸氢钠、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种。本专利技术中，在所述制备色谱分离的方法中，色谱柱可为WelchUltimateXB-C18或XBridgePrep-C18，流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A可为三氟乙酸水溶液，流动相B可为乙腈，流动相可按以下梯度洗过程序：A:B＝95:5→90:10，A:B＝90:10→52:48，A:B＝52:48→5:95，A:B＝5:95，A:B＝5:95→95:5，A:B＝95:5。在所述制备色谱分离的方法中，较佳地，所述色谱柱为WelchUltimateXB-C18。在所述制备色谱分离的方法中，所述三氟乙酸水溶液的体积分数可为0.1％。在所述制备色谱分离的方法中，较佳地，所述流动相按以下梯度洗过程序：时间(min)流动相A(％，v/v)流动相B(％，v/v)09550.5901014.0524814.559516.559517.095520.0955在所述制备色谱分离的方法中，蒸除溶剂后得到的混合物可采用本领域常规的方法进样，例如以混合物的甲醇溶液的形式进样。所述混合物的甲醇溶液的浓度可为本领域常规的浓度，例如为10～100mg/mL，又例如为10mg/mL。所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的苯丙胺类化合物或其盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的苯丙胺类化合物或其盐：





2.一种如权利要求1所述的如式I所示的苯丙胺类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，将式II所示的化合物的盐与过氧化物进行氧化反应，即可；





3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示的化合物的盐为式II所示的化合物与酸以摩尔比为1:2形成的盐；
和/或，所述过氧化物为R-O-OH，其中，R为H或C1～C6的直链或支链烷基；
和/或，所述过氧化物与所述式II所示的化合物的盐的摩尔比为(20～120)：1；
和/或，所述溶剂为水或有机溶剂；
和/或，所述氧化反应的温度为40℃～90℃；
和/或，所述氧化反应的时间为12小时～36小时。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为有机酸或无机酸；
当所述的酸为有机酸时，所述有机酸为甲磺酸、乙磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸和谷氨酸中的一种或多种；
当所述的酸为无机酸时，和/或，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；
和/或，所述过氧化物为过氧化氢或叔丁基过氧化氢；
和/或，所述溶剂为水或甲醇；
和/或，所述溶剂与所述式II所示的化合物的盐的体积质量比为0.1mL/mg～1mL/mg；
和/或，所述氧化反应的温度为50℃～70℃。


5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述氧化反应结束后，还包括下述后处理步骤：除去反应体系中剩余的过氧化物，加入碱中和，蒸除溶剂，制备色谱分离得到如式I所示的苯丙胺类化合物即可。


6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述制备色谱分离的方法中，色谱柱为WelchUltimateXB-C18或XBridgePrep-C18，流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A为三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈，流动相可按以下梯度洗过程序：A:B＝95:5→90:10，A:B＝90:10→52:48，A:B＝52:48→5:95，A:B＝5:95，A:B＝5:95→95:5，A:B＝95:5。


7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述制备色谱分离的方法中，所述色谱柱为WelchUltimateXB-C18；
和/或，所述三氟乙酸水溶液的体积分数为0.1％；
和/或，所述流动相按以下梯度洗过程序：0min→0.5min，A:B＝95...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，高升华，陈松，柯彬，孟丽丽，裘鹏程，夏文婷，张涛，常光宇，林丽娅，
申请(专利权)人：国药集团国瑞药业有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：安徽;34