一种氨溴索衍生物及其制方、药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，其药物组合物及其在医学上的用途，所述氨溴索衍生物为以下结构所示的化合物，具体结构如式I，其中R如要求书所定义。

An ambroxol derivative and its preparation, pharmaceutical composition and use

【技术实现步骤摘要】
一种氨溴索衍生物及其制方、药物组合物与用途
本专利技术具体涉及一种氨溴索衍生物、这类氨溴索衍生物的制备方法，，含有这类氨溴索衍生物的药物组合物，以及这类氨溴索衍生物的，属于药物化学领域，技术背景氨溴索(Ambroxol)，化学名为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇，化合物结构如式A所示，由德国勃林格殷格翰大药厂研究开发，其药用形式是盐酸氨溴索，商品名为“沐舒坦”，是目前常用的祛痰药物，其毒性低，疗效确切，祛痰作用比溴己新强，临床上常用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，手术后肺部并发症的预防性治疗，早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症的治疗。CN105693764和CN101544572等报道了羟基端进行酯化反应，得到改性氨溴索，主要是为了解决氨溴索溶解性问题。CN105693764公开的化合物结构如式B所示，是将羟基端接入磷酸基团，通过改变R1和R2为不同的碱性离子或基团达到增加其水溶解问题。CN101544572公开的化合物结构如式C所示，则是将羟基端接入氨基酸，得到氨基酸酯，适当增加水溶性问题。虽然上述方案能增加氨溴索的水溶性，但对药效方面无改进。US5352703A报道了氨溴索氨基端修饰化合物如式D所示，并发现具有一定的止咳及痰液调节活性。EP0150787A2也报道了氨溴索氨基端修饰化合物如E所示，发现其对呼吸系统疾病有一定的药效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种药效更强，生物利用度更高的氨溴索衍生物。具体的，该氨溴索衍生物特征在于：所述氨溴索衍生物为以下结构所示的化合物，具体结构如下：其中，R选自H、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基。优选H、C1-4烷基、C1-4烷酰基。更优选H、C1-2烷基、C1-2烷酰基。最优选H、甲基、乙基或乙酰基。本专利技术的C1-6直链或支链烷基，优选的是C1-5直链或支链烷基或C2-6直链或支链烷基；再优选的是C1-4直链或支链烷基、C2-5直链或支链烷基、C3-6直链或支链烷基；更优选的是C1-3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烷基、C3-5直链或支链烷基、C4-6直链或支链烷基；进一步优选的是C1-2直链或支链烷基、C2-3直链或支链烷基、C3-4直链或支链烷基、C4-5直链或支链烷基、C5-6直链或支链烷基。所述的C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。优选的C1-4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基。更优选的C1-2烷基选自甲基、乙基。所述的丙基包括正丙基、异丙基；所述的丁基包括正丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基；所述的戊基包括正戊基、异戊基、新戊基。本专利技术的C1-6直链或支链烷基，优选的是C1-5直链或支链烷基或C2-6直链或支链烷酰基；再优选的是C1-4直链或支链烷酰基、C2-5直链或支链烷酰基、C3-6直链或支链烷酰基；更优选的是C1-3直链或支链烷酰基、C2-4直链或支链烷酰基、C3-5直链或支链烷酰基、C4-6直链或支链烷酰基；进一步优选的是C1-2直链或支链烷酰基、C2-3直链或支链烷酰基、C3-4直链或支链烷酰基、C4-5直链或支链烷酰基、C5-6直链或支链烷酰基。所述的C1-6直链或支链烷酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。优选的C1-4直链或支链烷酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基。更优选的C1-2烷酰基选自甲酰基、乙酰基。所述的丙酰基包括正丙酰基、异丙酰基；所述的丁酰基包括正丁酰基、异丁酰基、第二丁酰基、叔丁酰基；所述的戊酰基包括正戊酰基、异戊酰基、新戊酰基。本专利技术的化合物还包括氨溴索衍生物药学上可接受的盐，所述的盐包括所述的无机酸盐或所述的有机酸盐。所述的无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐；所述的有机酸盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或乳酸盐。本专利技术的第二方面提供了的本专利技术氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：1)以化合物2为起始原料，利用羰基保护试剂将醛基保护得化合物3；2)化合物3与化合物6反应，再利用脱保护剂脱去保护基得化合物4；3)化合物4与反式4-氨基环己醇反应制得西弗碱化合物5；4)化合物5经还原剂还原后得到化合物I；其中，PG为羰基保护基；R′选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基；R选自H、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基。步骤1)中所述的羰基保护试剂选自醇。优选的羰基保护试剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-乙二醇、1，3-丙二醇。更优选羰基保护试剂选自1，2-乙二醇。步骤2)中所述的脱保护剂选自酸。优选的脱保护剂选自：三氟乙酸、冰醋酸、醋酸水溶液、盐酸、硫酸。更优选的脱保护剂选自醋酸水溶液。步骤4)中所述的还原剂选自硼氢化试剂。优选的还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠。更优选的还原剂选自硼氢化钠。其中，化合物6制备的方法是以化合物8为起始原料，氧化生成化合物7，再经氯代制得，反应路线如下：R′选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基。化合物I还可以用常规的方法进行成盐，酸化试剂为无机酸或有机酸。所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、枸杞酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸。本专利技术的第三方面还提供了一种药物组合物，含有作为活性成分的治疗有效剂量的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本专利技术还涉及以本专利技术化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物可以制成普通制剂、也制成是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的氨溴索衍生物的结构如通式I所示/n

【技术特征摘要】
1.一种氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的氨溴索衍生物的结构如通式I所示



其中，R选自H、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基。


2.根据权利要求1的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R选自优选H、C1-4烷基、C1-4烷酰基。


3.根据权利要求2的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R选自H、甲基、乙基或乙酰基。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自无机盐或有机盐。


5.根据权利要求2所述，其特征在于，
所述的无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐；
所述的有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或乳酸盐。


6.权利要求1-5中任一项所述的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：



1)以化合物2为起始原料，利用羰基保护试剂将醛基保护得化合物3；
2)化合物3与化合物6反应，再利用脱保护剂脱去保护基得化合物4；
3)化合物4与反式4-氨基环己醇反应制得西弗碱化合物5；
4)化合物5经还原剂还原后得到化合物I；
其中，PG为羰基保护基；
R′...

【专利技术属性】
技术研发人员：安明，常珍，魏俊明，祝江业，龙敬伟，况斌，
申请(专利权)人：北京华睿鼎信科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11