一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法。该吡唑类化合物为1‑(5‑羟基‑3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑6‑甲基‑1,3‑二氢呋喃并[3,4‑c]吡啶‑7‑醇一盐酸盐一水合物。该TM2002一盐酸盐一水合物及其晶型，流动性较好，在制剂过程中，有利于制剂的操作，提高产品的质量。本发明专利技术的制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，适合大规模生产。

Pyrazole compound, crystal form and preparation method thereof

The present invention discloses a pyrazole compound, its crystal form and its preparation method. The pyrazole compounds for 1 (5 hydroxy 3 methyl 1 1H phenyl pyrazole 4 base) 6 1,3 two methyl hydrogen furan and [3,4 c] 7 pyridine alcohol hydrochloride hydrate. The TM2002 hydrochloride monohydrate crystal and its crystal form have good fluidity. In the process of preparation, it is beneficial to the operation of the preparation and the quality of the product. The preparation method of the invention is simple and quick, the preparation conditions are mild, the yield is stable, and the method is suitable for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法。
技术介绍
1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐(下文简称TM2002盐酸盐)，是一种蛋白修饰生成抑制剂，其结构式如式1所示：TM2002盐酸盐作为蛋白修饰物生成抑制剂，没有其他的蛋白修饰物生成抑制剂(如依达拉奉)的副作用(如维生素B6缺乏症)，同时对肾起到保护作用。众所周知，晶型对原料药及制剂的稳定性，溶解性影响十分重要，但TM2002盐酸盐的晶型目前未见有相关文献报道。在专利文献WO2005054205中，采用甲醇和2N盐酸甲醇结晶，并加乙醇浓缩，得结晶性的TM2002盐酸盐粉末，但未报道其XRPD数据。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法，具体地，即是提供了一种TM2002一盐酸盐一水合物，其晶型及其制备方法。该TM2002一盐酸盐一水合物及其晶型，流动性较好，在制剂过程中，有利于制剂的操作，提高产品的质量。本专利技术的制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，适合大规模生产。本专利技术人在研究化合物TM2002盐酸盐的过程中发现，当用甲醇与盐酸甲醇溶液(即WO2005054205中的结晶条件)，乙醇与盐酸，或者异丙醇与盐酸对TM2002进行结晶时，所得晶型相同(下文简称晶型Ⅰ)，其X-射线粉末衍射图的2θ特征吸收峰、晶面间距和相对强度如下表1所示：表1该晶型Ⅰ的详细测试分析表明，该晶型Ⅰ为TM2002的一盐酸盐。本专利技术人在进一步的研究中发现了一种TM2002盐酸盐的新晶型(下文简称晶型Ⅱ)。相较于晶型Ⅰ而言，晶型Ⅱ具有更好的流动性，在制剂过程中，有利于制剂的操作，提高产品质量。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种吡唑类化合物，其为1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇一盐酸盐一水合物。该吡唑类化合物的结构式如式2所示：本专利技术还提供了一种1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐的晶型Ⅱ，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图的2θ特征吸收峰为：12.68±0.2、13.49±0.2、14.52±0.2、16.18±0.2、17.66±0.2、18.20±0.2、18.56±0.2、19.49±0.2、21.43±0.2、21.82±0.2、23.15±0.2、23.65±0.2、24.27±0.2、25.16±0.2、25.93±0.2、26.26±0.2、27.25±0.2、28.41±0.2、29.19±0.2、30.01±0.2、31.04±0.2、31.40±0.2、32.04±0.2、32.53±0.2、33.52±0.2、33.98±0.2、36.68±0.2和39.11±0.2；所述晶型Ⅱ为1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇一盐酸盐一水合物。较佳地，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图的数据如下表2所示：表2更佳地，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示。在本专利技术的一较佳实施方式中，所述的晶型Ⅱ为单晶，所述晶型Ⅱ属单斜晶系，空间群P21/c，晶胞参数：α＝γ＝90.0°，β＝99.33°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4，晶体密度为1.416g/cm3。本专利技术中，较佳地，所述晶型Ⅱ的差示扫描量热法(DSC)检测在188～189℃处有吸热峰。更佳地，所述晶型Ⅱ的DSC图基本上如图8所示。本专利技术中，所述晶型Ⅱ的红外光谱至少在3434.4cm-1，3039.4-2918.0cm-1，2620.7cm-1，1604.7-1552.4cm-1，1414.5cm-1，1305.9cm-1，1037.8cm-1和709.2cm-1处有吸收峰。更佳地，所述晶型Ⅱ的红外光谱基本上如图9所示。本专利技术还提供了一种所述1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐的晶型Ⅱ的制备方法，其包括下述步骤：将1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇溶解于溶剂中，冷却析晶，即得；所述溶剂包含盐酸和水；所述析晶的初始温度在42℃以上。其中，1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇又称为TM2002。其中，所述溶剂中，除了盐酸和水以外，还可以含有醇和/或丙酮。所述醇可为本领域常规使用的醇，较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述溶剂中，所述盐酸的浓度较佳地为1～11mol/L，更佳地为2～4mol/L。所述溶剂中，所述醇的体积浓度较佳地为20％～90％，更佳地为60～85％。所述溶剂中，所述丙酮的体积浓度较佳地为20％～95％，更佳地为55～80％。其中，所述溶解的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，所述溶解的温度较佳地为40～100℃。其中，所述冷却析晶的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，所述冷却析晶的目标温度较佳地为0～60℃，更佳地为0～10℃。所述析晶的初始温度较佳地为42～60℃，更佳地为45～48℃。本专利技术中，在所述冷却析晶后，还可以进行过滤和/或干燥的操作。所述过滤和/或干燥的方法和条件均可为本领域常规的方法和条件，所述干燥的温度较佳地为30～50℃。在本专利技术的一优选实施方式中，在所述冷却析晶前，加入晶种Ⅱ。所述晶种Ⅱ为经XRPD检测确定为晶型Ⅱ的固体颗粒。本专利技术还提供了一种所述吡唑类化合物的制备方法，其步骤同前述的1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐的晶型Ⅱ的制备方法。其优选的操作条件也同前所述。所制得的即为1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇一盐酸盐一水合物。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术中，所述X-射线粉末衍射图是使用BrukerD8ADVANCE型粉末X射线衍射仪采集，在40kV/40mA(管压/管流)的测试条件下，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从3度至45度，以0.02°/步长从3°到45°连续扫描，扫描速度8.0°/min，可重现范围2θ±0.20°(优选2θ±0.10°)。本专利技术中，差示扫描量热法(DSC)在NETZSCHDSC204F1上采集，坩埚类型：铝坩埚(针刺穿孔)，吹扫气：高纯氮；20mL/min，保护气：高纯氮；60mL/min，升温速度：10℃/min。本专利技术中，红外测试仪器为NICOLET670-FTIR，采用溴化钾压片。本专利技术中，所述的室温温度为本领域常规的室温温度，一般为10～30℃。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的TM2002盐酸盐晶型Ⅱ的流本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡唑类化合物，其特征在于，其为1‑(5‑羟基‑3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑6‑甲基‑1,3‑二氢呋喃并[3,4‑c]吡啶‑7‑醇一盐酸盐一水合物。

【技术特征摘要】
1.一种吡唑类化合物，其特征在于，其为1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇一盐酸盐一水合物。2.一种1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐的晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图的2θ特征吸收峰为：12.68±0.2、13.49±0.2、14.52±0.2、16.18±0.2、17.66±0.2、18.20±0.2、18.56±0.2、19.49±0.2、21.43±0.2、21.82±0.2、23.15±0.2、23.65±0.2、24.27±0.2、25.16±0.2、25.93±0.2、26.26±0.2、27.25±0.2、28.41±0.2、29.19±0.2、30.01±0.2、31.04±0.2、31.40±0.2、32.04±0.2、32.53±0.2、33.52±0.2、33.98±0.2、36.68±0.2和39.11±0.2；所述晶型Ⅱ为1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇一盐酸盐一水合物。3.如权利要求2所述的晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图的数据如下表所示：所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图较佳地基本上如图7所示。4.如权利要求2或3所述的晶型Ⅱ，其特征在于，所述的晶型Ⅱ为单晶，所述晶型Ⅱ属单斜晶系，空间群P21/c，晶胞参数：α＝γ＝90.0°，β＝99.33°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4，晶体密度为1.416g/cm3。5.如权利要求2或3所述的晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ的差示扫描量热法检测在188～189℃处有吸热...

【专利技术属性】
技术研发人员：裘鹏程，张福利，潘林玉，余俊，蒋敏，王震宇，
申请(专利权)人：国药集团国瑞药业有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：安徽,34