四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中A1、A2、A3、M、X、Y、Q、R4、R5、R6、R7和n如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
本专利技术属于医药
，具体涉及四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase,ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL）中，后来发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中亦有高表达。ALK的小分子抑制剂可以影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，但已有大量临床证明一代ALK抑制剂Crizotinib，容易产生耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂，具有显著的临床意义。目前已知的ALK抑制剂包括Crizotinib（辉瑞公司）、LDK378（Novartis）、AZD-3463（AstraZeneca）等。因此，通过化合物结构修饰寻找与Crizotinib不同的新的化合物结构，努力改善其耐药性和理化性质，提高成药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，专利技术了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：1.通式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：其中，A1选自C-R1或N；A2选自C-R2或N；A3选自C-R3或N，且A1、A2和A3不同时选自N；R1和R3分别独立地选自氢，羟基，羧基，氨基，硝基，磺酰基，卤素原子，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，C2-6烯基，C2-6炔基或3～14元环烷基；R2选自氢，氰基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，3～14元杂环基氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，3～14元杂环基，5～15元杂芳基或6～14元芳基；Q选自3～8元杂环基，6～14元并杂环基，6～12元桥环基或6～12元螺环基；R4选自下列基团：(1)氢、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基或C2-6炔基，(2)任选被取代基取代的6～12元桥环基、6～12元螺环基、3～8元杂环基或6～14元并杂环基，所述取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3～8元杂环基或3～8元环烷基；n选自0，1，2，3，4或5，当n为0时，R4不存在，n≥2时，R4可以相同或不同，且当Q选自3～8元杂环基时，R4不能选自3～8元杂环基；R5和R6分别独立地选自氢，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3～14元杂环基或3～14元环烷基；R7选自氢，氰基，硝基，羟基，氨基，脒基，磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，3～14元环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3～14元环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3～14元杂环基；M选自O，S或N-R8，R8选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被C1-6烷氧基取代；Y选自N或C-R9；X选自O、S或N-R9；R9选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2氨基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～14元环烷基。2.通式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物的优选技术方案为通式（Ⅱ）：其中，R1和R3分别独立地选自氢，羟基，羧基，氨基，硝基，磺酰基，卤素原子，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，C2-6烯基，C2-6炔基或3～8元环烷基；R2选自氢，氰基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，3～14元杂环基氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～8元环烷基，5～6元杂环基或5～6元杂芳基；Q选自4～7元杂环基，6～12元并杂环基，7～10元桥环基或6～12元螺环基；R4选自下列基团：(1)氢、氨基、羟基、硝基、氰基，卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基氨基羰基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基或C2-6炔基，(2)任选被取代基取代的6～10元桥环基，6～12元螺环基，4～7元杂环基或6～12元并杂环，所述取代基选自氨基、羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；n选自0，1，2或3，当n为0时，R4不存在，n≥2时，R4可以相同或不同，且当Q选自4～7元杂环基时，R4不能选自4～7元杂环基.；R5和R6分别独立地选自氢，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5～10元杂环基或3～8元环烷基；R7选自氢，氰基，硝基，羟基，氨基，脒基，磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，3～8元环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3～8元环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或5～10元杂环基；M选自O，S或N-R8，R8选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被C1-6烷氧基取代；Y选自N或C-R9；X选自S或N-R9；R9选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2氨基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～8元环烷基。3.如技术方案2所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R1和R3分别独立地选自氢，羟基，氨基，磺酰基，卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2选自氢，氰基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，5～10元杂环基氧基，C2-6烯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：其中，A1选自C‑R1或N；A2选自C‑R2或N；A3选自C‑R3或N，且A1、A2和A3不同时选自N；R1和R3分别独立地选自氢，羟基，羧基，氨基，硝基，磺酰基，卤素原子，氰基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，(C1‑6烷基)2氨基，C2‑6烯基，C2‑6炔基或3～14元环烷基；R2选自氢，氰基，卤素原子，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基硫基，3～14元杂环基氧基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，3～14元环烷基，3～14元杂环基，5～15元杂芳基或6～14元芳基；Q选自3～8元杂环基，6～14元并杂环基，6～12元桥环基或6～12元螺环基；R4选自下列基团：(1)氢、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基氨基羰基、羟基C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基氨基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，(2)任选被取代基取代的6～12元桥环基、6～12元螺环基、3～8元杂环基或6～14元并杂环基，所述取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素原子、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3～8元杂环基或3～8元环烷基；n选自0，1，2，3，4或5，当n为0时，R4不存在，n≥2时，R4可以相同或不同，且当Q选自3～8元杂环基时，R4不能选自3～8元杂环基；R5和R6分别独立地选自氢，卤素原子，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，羟基C1‑6烷基，C2‑6烯基或C2‑6炔基，或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3～14元杂环基或3～14元环烷基；R7选自氢，氰基，硝基，羟基，氨基，脒基，磺酰基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，卤素原子，3～14元环烷基，C2‑6烯基或C2‑6炔基，所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3～14元环烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3～14元杂环基；M选自O，S或N‑R8，R8选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基和C2‑6炔基可任选被C1‑6烷氧基取代；Y选自N或C‑R9；X选自O、S或N‑R9；R9选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、(C1‑6烷基)2氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或3～14元环烷基。...

【技术特征摘要】
2013.06.06 CN 201310223664.X1.通式(Ⅱ)所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐：其中，R1、R2和R3分别选自氢或C1-4烷基；Q选自5～6元杂环基，8元桥杂环基，7～11元螺杂环基或R4选自下列基团：(1)氢、氨基或C1-4烷基，(2)8元桥杂环基或5～6元杂环基；n选自0或1，当n为0时，R4不存在，且当Q选自5～6元杂环基时，R4不能选自5～6元杂环基；R5和R6分别选自氢或C1-4烷基；R7选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基或氯原子；M选自N-R8，R8选自氢或C1-4烷基；Y选自C-R9，R9选自氢、甲基、乙基或正丙基；X选自S。2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐：其中，Q选自5～6元杂环基；R4选自8元桥杂环基；n选自1。3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐：其中，Q选自8元桥杂环基；R4选自氢，氨基，C1-4烷基或5～6元杂环基；n选自0或1，当n为0时，R4不存在。4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐：其中，Q选自7～11元螺杂环基或者R4选自氢、氨基或C1-4烷基；n选自0或1，当n为0时，R4不存在。5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体，所述化合物选自：6.如下所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体，所述化合物选自：7.一种药物组合物，其包括权利要求1-6任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂。8.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37