本发明专利技术公开了3位位二胺连接的双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，所述的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐如通式I所述，这类双β-咔啉碱类化合物的制备是通过两分子的β-咔啉-3-甲醛和一分子的二胺NH2(CH2)nNH2、先进行缩合反应，再进行氢化反应制备的。本发明专利技术还公开了一种药物组合物，包括有效剂量的式I所示双β-咔啉碱类化合物和药效学上可接受的载体，以及这类双β-咔啉碱类化合在制备抗肿瘤药物中的应用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了3位位二胺连接的双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，所述的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐如通式I所述，这类双β-咔啉碱类化合物的制备是通过两分子的β-咔啉-3-甲醛和一分子的二胺NH2(CH2)nNH2、先进行缩合反应，再进行氢化反应制备的。本专利技术还公开了一种药物组合物，包括有效剂量的式I所示双β-咔啉碱类化合物和药效学上可接受的载体，以及这类双β-咔啉碱类化合在制备抗肿瘤药物中的应用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。【专利说明】3位双胺β -咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
本专利技术涉及一类3位双胺β -咔啉碱类化合物及其可药用盐，其制备方法，还有这类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用；属于医药
。
技术介绍
Jiang等(2002)报道了通过I位亚甲基桥连接的双_3，4_ 二氢-β -咔啉和双-β -咔啉化合物的设计和合成，发现这类双β -咔啉碱对L1210细胞系具有细胞毒性。 Cook等(2005，2010)报道了 6位炔基桥连接的双β -咔啉的合成方法，随后证实该类双β-咔啉碱对苯并二氮受体(Bz)和Y-氨基丁酸(GABA)受体具有良好的亲和力。 Winckler等(2010)设计了 2位亚甲基桥连接和9位亚甲基桥连接的双_3，4_ 二氢-β -咔啉和双-β -咔啉化合物并证实这类化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性。 Zheng等(2011)根据Winckler等的合成方法,合成了 9位亚甲基桥连接且11C标记的双_3，4- 二氢-β -咔啉和双-β -咔啉化合物，发现这类双β -咔啉化合物可作为正电放射断层摄影术的新型显像剂而用于阿尔茨海默病(AD)病人体内乙酰胆碱酯酶的成像，但是没有披露这类化合物在抗肿瘤方面的作用。 【权利要求】1.如通式I所示的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，n选自2-14的整数； k, I独立的选自0-12的整数； i，j独立的选自0-12的整数； R11和R12独立的选自氢、取代或非取代的C1-10直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷硫基、C1-10烷氧C1-10烷基、氨基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的Cl-?ο直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的Cl-?ο直链或支链烷酰氧基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷酰胺基、氨基甲酰基、C2-10的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂芳基； R91和R92独立的选自氢、取代或非取代的C1-10直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷硫基、C1-10烷氧C1-10烷基、醛基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的Cl-?ο直链或支链烷酰氧基、取代或非取代的C1-10直链或支链烷酰胺基、氨基甲酰基、C2-10的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂芳基； 取代或非取代的五-六元芳基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、_CO_C I _6 烷基、_C00_C I _6 烷基、-O-CO-CI _6 烷基； 取代或非取代的含有1-4个选自N, O或S的杂原子的五-六兀杂芳基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烧氛基、C1-6 烧氧 C1-6 烷基、-CO-C1-6 烷基、-COO-C1-6 烷基、-O-CO-C1-6 烷基； 取代或非取代的Cl-?ο直链或支链烷基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氛基甲酸基、卤素、硝基、氰1基、C1-6烷氧基、C1-6烧氛基、-C0-C1-6烷基、-C00-C1-6烧基、-O-CO-CI _6 烷基。2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于， 所述的六元芳基选自所述的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂环基选自:3.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式Il所示:η选自3-8的整数； R91和R92独立的选自取代或非取代的Cl-1O直链或支链烷基； 取代或非取代的Cl-1O直链或支链烷基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。4.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式12所示:η选自3-8的整数； K，I独立的选自1-8的整数； R91,和R92,独立的选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、—O-CO-Cl-4 烷基D12。5.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式13所示:n选自3-8的整数； R11和R12独立的选自取代或非取代的Cl-1O直链或支链烷基； 取代或非取代的C1-10直链或支链烷基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R91和R92独立的选自取代或非取代的C1-10直链或支链烷基； 取代或非取代的C1-10直链或支链烷基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基。6.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式14所示:η选自3-8的整数； K，I独立的选自1-8的整数； R11和R12独立的选自取代或非取代的C1-10直链或支链烷基； 取代或非取代的C1-10直链或支链烷基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、—CO-Cl-4 烷基、—COO-Cl-4 烷基、—O-CO-Cl-4 烷基； R91,和R92,独立的选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
如通式I所示的双β‑咔啉碱类化合物及其可药用盐， n选自2‑14的整数； k，l独立的选自0‑12的整数； i，j独立的选自0‑12的整数； R11和R12独立的选自氢、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷硫基、C1‑10烷氧C1‑10烷基、氨基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷基‑酯基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷酰氧基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷酰胺基、氨基甲酰基、C2‑10的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1‑4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基； R91和R92独立的选自氢、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷硫基、C1‑10烷氧C1‑10烷基、醛基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷基‑酯基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷酰氧基、取代或非取代的C1‑10直链或支链烷酰胺基、氨基甲酰基、C2‑10的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1‑4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基； 取代或非取代的五‑六元芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、 羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧C1‑6烷基、‑CO‑C1‑6烷基、‑COO‑C1‑6烷基、‑O‑CO‑C1‑6烷基； 取代或非取代的含有1‑4个选自N,O或S的杂原子的五‑六元杂芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧C1‑6烷基、‑CO‑C1‑6烷基、‑COO‑C1‑6烷基、‑O‑CO‑C1‑6烷基； 取代或非取代的C1‑10直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、‑CO‑C1‑6烷基、‑COO‑C1‑6烷基、‑O‑CO‑C1‑6烷基。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王子厚，武嘉林，郭亮，范文玺，尚靖，马芹，刘利，周凡，
申请(专利权)人：新疆华世丹药物研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：新疆;65
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