扎托布洛芬及其衍生物的制造方法技术

本发明专利技术涉及一种扎托布洛芬或扎托布洛芬衍生物的制造方法，是在利用傅-克反应型的分子内环化反应来制造扎托布洛芬或扎托布洛芬衍生物的方法中，使用闭环前原料化合物的6.5倍以下的量的多聚磷酸作为缩合剂，以用作医药的活性成分所需的充分纯度，不生成可检测到的量的二聚体等杂质，且以工业上可利用的收率，简便、经济地以工业规模进行制造。详细而言，是在选自1,1,2-三氯乙烯、甲基环己烷、环己烷、正庚烷等中的1种以上的有机溶剂的存在下，利用分子内环化反应将闭环前的原料化合物进行闭环，从而制造扎托布洛芬或扎托布洛芬衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】扎托布洛芬及其衍生物的制造方法
本专利技术涉及一种扎托布洛芬及其衍生物的新型制造方法。
技术介绍
已知下述式(A)所示的化合物(式中，R1表示低级烷基)作为非甾体性镇痛·消炎剂具有优异的抗炎症作用和镇痛作用(日本特公昭61-7199、日本特开2005-289949)。上述式(A)的化合物可通过使用下述式(B)所示的化合物(式中R1和R2各自独立地表示低级烷基)作为起始原料，使其傅-克(Friedel-Crafts)反应型的分子内环化反应而得到(日本特公平1-29793、日本特开2005-289949)。上述式(A)的化合物中，特别是R1为CH3的下述式(III)所示的2-(10,11-二氢-10-氧代二苯并[b,f]硫杂卓-2-基)丙酸，通用名为扎托布洛芬(Zaltoprofen)，作为非甾体性镇痛·消炎剂被广泛使用。作为扎托布洛芬的制造方法，可通过在不存在有机溶剂的情况下，利用傅-克反应型的分子内环化反应仅使下述式(IV)所示的5-(1-羧乙基)-2-苯硫基苯乙酸的2个羧酸基中的1个进行闭环来制造(日本特公平1-29793(实施例3))。而且，存在“由于在高温下搅拌时发生副反应，所以高于70℃的温度是不利的”(日本特开昭57-171991)这样的报告的另一方面还有“可优选通过加热至所使用的有机溶剂的沸点附近的温度来进行”(日本专利4603276)这样的报告，因此尚不明确对于分子内环化反应时的温度，是沸点附近的温度合适还是低温合适。日本特公平01-29793的方法是以84.8％这样的较高的分离收率得到目标化合物的方法，但需要在反应中相对于原料化合物使用大量过剩(例如原料化合物的20重量倍)的多聚磷酸(日本特公平01-29793的实施例2)。但是，由于用作缩合剂的多聚磷酸无法回收使用，所以反应废弃物的处理需要费用。另外，由于多聚磷酸为极强的强酸，并且分解处理所产生的磷酸废液是海洋污染的原因之一，所以处理废弃物时会对地球环境造成不良影响，因而不优选。因此，上述方法在原料费用增加方面以及废液处理的复杂性方面存在问题。作为在不存在有机溶剂的条件下抑制多聚磷酸的使用量的方法，已提出了使用以混合磷酸和五氧化二磷而使磷酸浓度成为110～130重量％的方式制备的多聚磷酸的方法(日本特开2005-289949)。该方法具有不使用有机溶剂的优点，但是存在使用时制备多聚磷酸这样的复杂性，并且还存在下述困难：需要在严格控制磷酸和五氧化二磷的量的基础上，通过将多聚磷酸的温度保持在适当温度来保持多聚磷酸的粘度低。考虑到五氧化二磷与水接触时剧烈发热，温度管理尤为困难。同样，作为抑制多聚磷酸的使用量的方法，提出了通过在甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯等有机溶剂的存在下进行反应，使多聚磷酸的使用量减少至原料重量的4～6倍的方法(日本特开昭57-171991(第1表)、日本特公平5-41152、日本专利第2612161、日本专利第2549997)。并且，作为不使用多聚磷酸的方法，提出了在芳香族烃系溶剂或卤代烃系溶剂的存在下将式(IV)的化合物和磷酸进行加热处理的方法(日本专利第4603276)。然而，采用日本特公平01-29793(实施例3)或日本特开昭57-171991(第1表)中记载的方法制造扎托布洛芬时，存在如下问题：由于生成可推定属于去除不易的二聚体的微量杂质，所以作为药品提高时，需要进一步反复进行柱色谱处理或重结晶来提高纯度(日本特开2006-273731、日本特开2005-289949)。同样，对于日本专利第4603276的方法而言，虽然该公报的说明书中未记载所得扎托布洛芬的纯度、杂质的生成，但日本专利第4603276的方法中记载了分别在二氯乙烷中120℃下反应58小时、在甲苯中120℃下反应50小时、在氯苯中150℃下反应35小时，由于反应时间达到35～58小时这样长时间，所以认为生成相当量的杂质是不可避免的。作为解决该问题的方法，提出了通过在氢氧化铝等无机碱和/或氯化镁等无机盐类的存在下在多聚磷酸中进行环化反应来抑制副产物的生成的方法(日本特开2006-273731)。同样，作为解决该问题的方法，提出了使等摩尔的二乙胺等光学非活性的有机胺在有机溶剂中作用于含有微量杂质的扎托布洛芬粗产物，晶析成与有机胺的结晶性盐的方法(日本特公平6-51697)；使含有微量杂质的扎托布洛芬粗产物在2-丁酮、丙酮、4-甲基-2-戊酮等酮系溶剂中晶析的方法(日本特开2006-290753)。然而，日本特开2006-273731的方法存在如下问题点：闭环反应中使用的有机溶剂为二氯甲烷，而二氯甲烷是处于环境负担和对人的毒性的担心，其利用和废弃被“特定化学物质向环境中的排放量的把握等及管理的改善的促进相关的法律”所监管的物质。并且，所得扎托布洛芬的纯度只有98.01％(实施例5)～99.01％(实施例12)，虽然相比作为不添加无机碱或无机盐类时所得的扎托布洛芬的纯度95.13％(比较例1)～96.14％(比较例2)是高纯度，但作为药品尚不能说是充分的纯度。特别是对于日本特开2006-273731的方法而言，含有0.02％(实施例12)～0.15％(实施例3)的极难去除的二聚体，这在工业生产上是很大的问题。此外，日本特开2006-273731的方法中还存在如下问题点，即，无机碱或无机盐类与扎托布洛芬形成盐时，必须要转变为游离体或盐酸盐，因此工序数增加。另外，日本特公平6-51697的方法存在如下问题：需要进行3次重晶析，并且重结晶后必须使与有机胺的结晶性盐转变为游离体或盐酸盐。并且，在日本特公平6-51697的方法的实施例中，只是利用属于简易测定法的薄层色谱在由重结晶得到的提纯物中没有确认到杂质的斑点，不能说没有杂质。日本特开2006-290753的方法存在如下问题：需要将粗产物10g溶解于100ml的酮系溶剂中后蒸馏除去至20ml，在室温下加入晶种，边冷却至5℃边搅拌12小时，接着边冷却至-30℃边搅拌1小时这样的复杂操作，并且需要可冷却至-30℃的大型设备。此外，日本特开2006-290753的方法还存在依然有0.01％～0.12％的二聚体未被去除的问题点。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开昭55-53282号公报(日本特公昭61-7199号公报)专利文献2：日本特开昭57-106678号公报(日本特公平01-29793号公报)专利文献3：日本特开昭57-171991号公报专利文献4：日本特开昭61-251682号公报(日本特公平5-41152号公报)专利文献5：日本特开昭62-108877号公报(日本特公平6-51697号公报)专利文献6：日本特开昭62-292780号公报(日本专利第2612161号公报)专利文献7：日本特开平8-99953号公报(日本专利第2549997号公报)专利文献8：日本特开2005-247778号公报(日本专利第4603276号公报)专利文献9：日本特开2005-289949号公报专利文献10：日本特开2006-273731号公报专利文献11：日本特开2006-290753号公报
技术实现思路
如此地已提出了在有机溶剂的存在下，利用傅-克反应型的分子内环化反应仅将式(IV)的化合物的1个羧酸基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(I)所示的化合物的制造方法，其特征在于，通过将下式(II)所示的化合物，在有机溶剂的存在下，与缩合剂一起进行加热处理而闭环，所述机溶剂是选自1,1,2‑三氯乙烯、甲基环己烷、环己烷、正庚烷、乙腈、1,2‑二甲氧基乙烷、1,4‑二烷、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和甲基乙基酮中的至少1种，所述缩合剂是选自多聚磷酸、正磷酸和浓硫酸中的至少1种，其中，式(I)中，R1为H或碳原子数1～8的烃基，其中，式(II)中，R1为H或碳原子数1～8的烃基，R2为H或碳原子数1～8的烃基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.24 JP 2012-0987361.一种下式(I)所示的化合物的制造方法，其特征在于，通过将下式(II)所示的化合物，在有机溶剂的存在下，与缩合剂一起进行加热处理而闭环，所述有机溶剂是选自1,1,2-三氯乙烯、甲基环己烷和环己烷中的至少1种，所述缩合剂是选自多聚磷酸、正磷酸和浓硫酸中的至少1种，加热处理的温度是在以所使用的有机溶剂的沸点为基准其+25℃～-25℃的范围的温度下进行的；其中，式(I)中，R1为H或碳原子数1～8的烃基，其中，式(II)中，R1为H或碳原子数1～8的烃基，R2为H或碳原子数1～8的烃基。2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，缩合剂为多聚磷酸。3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，加热处理的时间为1～8小时。4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，以使用的有机溶剂的沸点为基准，加热处理温度在该温度+25℃～-25℃的范围内，加热处理时间为1～8小时。5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，缩合剂的重量为式(II)所示的化合物的重量的1～10倍的重量。6.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，在式(II)所示的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：天童温，
申请(专利权)人：日本化学药品株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP