氮杂环庚烷衍生物制造技术

以下的通式(I)表示的氮杂环庚烷衍生物及其药学上可接受的盐(式中，R1表示氢原子、可以具有取代基的C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氮杂环庚烷衍生物


[0001]本专利技术涉及一种具有κ阿片受体激动剂作用的氮杂环庚烷衍生物。
[0002]本申请基于2019年9月30日在日本申请的日本特愿2019－179727号主张优先权，并将其内容援引于此。

技术介绍

[0003]已知阿片受体有μ、δ、κ这3种类型。对μ阿片受体表现出高亲和性的吗啡自古以来就作为镇痛药使用。但是，众所周知，以吗啡为代表的μ阿片受体激动剂通过μ阿片受体而引起依赖性形成、呼吸抑制等不良反应。
[0004]另一方面，已知κ阿片受体激动剂也表现出镇痛作用，但与吗啡表现出的不良反应无关。
[0005]另一方面，已知κ阿片受体激动剂一般表现出镇静作用、药物厌恶作用。唯一作为脱离了药物厌恶性的κ阿片受体激动剂，可举出纳呋拉啡(专利文献1)，纳呋拉啡由于在镇痛剂量下表现出镇静作用，因此已经获得批准作为止痒药，但尚未获得批准作为镇痛药。即，尚不存在获得批准作为镇痛药的κ阿片受体选择性激动剂。
[0006]因此，期待不表现出镇静作用、药物厌恶作用的κ阿片受体选择性激动剂成为以镇痛药为代表的与κ阿片受体相关的疾病、症状的优异的治疗药或改善药、预防药。
[0007]专利文献2中公开了，下式(A)表示的化合物具有κ阿片受体激动剂活性。但是，其活性尚不充分。
[0008][0009]另外，专利文献3中报告了下式(B)表示的化合物。记载了该化合物具有κ阿片受体选择性结合和镇痛作用。但是，其镇痛活性并不令人满意。
[0010][0011]另外，专利文献4和非专利文献1中公开了下式表示的化合物(C)具有极高活性，但
该化合物在生物体内的稳定性不充分。
[0012][0013]化合物在生物体内不稳定的情况下，无法发挥所期待的药效，出于分解物对生物体的影响等理由而难以开发成医药品，因此生物体内稳定性在医药品的开发中成为重要条件。已上市的镇痛药中，尚不存在具有较高κ阿片受体激动剂活性的药剂。
[0014]因此，在希望得到镇痛药的方面上，期望出现对κ阿片受体表现出选择性和高活性且在生物体内的稳定性优异并脱离了镇静作用、药物厌恶作用的化合物。
[0015]现有技术文献
[0016]专利文献
[0017]专利文献1：国际公开第1993/5081号小册子
[0018]专利文献2：日本特开2008－179554号公报
[0019]专利文献3：日本专利第2525552号公报
[0020]专利文献4：美国专利第963460号公报
[0021]非专利文献
[0022]非专利文献1：JNRC2016第36回镇痛药/阿片肽研讨会规程/抄录集，第37页，镇痛药/阿片肽研究会

技术实现思路

[0023]本专利技术的目的在于提供一种镇静作用、药物厌恶作用得到抑制的对与κ阿片受体相关的各种疾病、症状的治疗或改善、预防有效的医药品。
[0024]在上述实际情况下，本专利技术人等进行了了深入研究，结果发现特定的氮杂环庚烷衍生物对κ阿片受体表现出强效的激动剂活性和生物体内的高稳定性。此外，表明该氮杂环庚烷衍生物表现出强效的镇痛作用，并且即便比纳呋拉啡(日本专利文献1)更高的剂量也不表现出镇静作用。由此，发现了作为用于镇痛药的安全性高的κ阿片受体激动剂的氮杂环庚烷衍生物，从而完成了本专利技术。
[0025][1]即，本专利技术涉及以下的通式(I)表示的氮杂环庚烷衍生物及其药学上可接受的盐，
[0026][0027](式中，R1表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
3－6
环烷基、可以具有取代基的C
3－6
环烷基C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
6－10
芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的杂芳基烷基、可以具有取代基的C
2－6
烯基、可以具有取代基的C
2－6
炔基、可以具有取代基的酰基或氨基保护基，
[0028]R2和R3相同或不同且表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、卤素原子、可以被保护的羟基，或者R2和R3一起表示羰基，或者R2和R3键合而表示可以具有取代基的C
3－6
饱和烃环或可以具有取代基的环缩酮，
[0029]R4和R5相同或不同且表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、可以具有取代基的C
3－6
环烷基、可以具有取代基的氨基、被保护的氨基、卤素原子、可以被保护的羟基、羧基、羧酸酯基或可以具有取代基的氨基甲酰基，
[0030]R6表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、可以具有取代基的氨基、被保护的氨基、卤素原子、可以被保护的羟基、可以具有取代基的四唑氧基、氰基、羧基、羧酸酯基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的C
6－10
芳基、可以具有取代基的杂芳基、C
6－10
芳氧基或糖类，
[0031]R7和R8相同或不同且表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、卤素原子、可以被保护的羟基，或者R7和R8一起表示羰基、硫代羰基，或者R7和R8键合而表示可以具有取代基的C
3－6
饱和烃环或可以具有取代基的环缩酮，
[0032]R9和R
10
相同或不同且表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、卤素原子、可以被保护的羟基，或者R9和R
10
一起表示羰基、硫代羰基，或者R9和R
10
键合而表示可以具有取代基的C
3－6
饱和烃环或可以具有取代基的环缩酮，
[0033]R
11
表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、可以具有取代基的氨基、被保护的氨基、卤素原子、可以被保护的羟基或氰基，
[0034]A和B不同且表示NR
18
(R
18
表示氢原子或氨基保护基)、亚甲基、羰基或下述通式(II)表示的基团(其中，A、B中的任一者表示式(II))，
[0035][0036](R
12
和R
13
相同或不同且表示氢原子、卤素原子或可以具有取代基的C
1－6
烷基，或者相同碳上的R
12
与R
13
键合而表示可以具有取代基的C
3－6
饱和烃环、可以具有取代基的饱和杂...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.以下的通式(I)表示的氮杂环庚烷衍生物及其药学上可接受的盐，式(I)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
3－6
环烷基、可以具有取代基的C
3－6
环烷基C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
6－10
芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的杂芳基烷基、可以具有取代基的C
2－6
烯基、可以具有取代基的C
2－6
炔基、可以具有取代基的酰基或氨基保护基，R2和R3相同或不同且表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、卤素原子、可以被保护的羟基，或者R2和R3一起表示羰基，或者R2和R3键合而表示可以具有取代基的C
3－6
饱和烃环或可以具有取代基的环缩酮，R4和R5相同或不同且表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、可以具有取代基的C
3－6
环烷基、可以具有取代基的氨基、被保护的氨基、卤素原子、可以被保护的羟基、羧基、羧酸酯基或可以具有取代基的氨基甲酰基，R6表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、可以具有取代基的氨基、被保护的氨基、卤素原子、可以被保护的羟基、可以具有取代基的四唑氧基、氰基、羧基、羧酸酯基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的C
6－10
芳基、可以具有取代基的杂芳基、C
6－10
芳氧基或糖类，R7和R8相同或不同且表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、卤素原子、可以被保护的羟基，或者R7和R8一起表示羰基或硫代羰基，或者R7和R8键合而表示可以具有取代基的C
3－6
饱和烃环或可以具有取代基的环缩酮，R9和R
10
相同或不同且表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、卤素原子、可以被保护的羟基，或者R9和R
10
一起表示羰基或硫代羰基，或者R9和R
10
键合而表示可以具有取代基的C
3－6
饱和烃环或可以具有取代基的环缩酮，R
11
表示氢原子、可以具有取代基的C
1－6
烷基、可以具有取代基的C
1－6
烷氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、可以具有取代基的氨基、被保护的氨基、卤素原子、可以被保护的羟基或氰基，A和B不同且表示NR
18
、亚甲基、羰基或下述通式(II)表示的基团，其中，R
18
表示氢原子或氨基保护基，A、B中的任一者表示式(II)，
R
12
和R
13
相同或不同且表示氢原子、卤素原子或可以具有取代基的C
1－6
烷基，或者相同碳上的R

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边义一，齐藤大祐，林田康平，山元广平，并木真悠，茂木雄三，谷田诚浩，
申请(专利权)人：日本化学药品株式会社，
类型：发明
国别省市：