1,3‑二苯基丙烷衍生物、其制备以及用途制造技术

本发明专利技术涉及新的1,3‑二苯基丙烷衍生物、包含其的药物组合物以及其特别是在人类和动物健康领域中的治疗用途。根据本发明专利技术的化合物具有固有PPAR激动剂性质。它们因此在以下的治疗中特别受关注：代谢和/或炎性疾病和具体地说与代谢综合征相关的外周和中枢疾病，如脂肪性肝炎的多种形式、2型糖尿病、多种神经退行性病症，如阿尔茨海默病、帕金森病以及多发性硬化症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖1,3-二苯基丙烷衍生物、包含其的药物组合物以及其特别是在人类和动物健康领域中的治疗用途。根据本专利技术的化合物具有固有PPAR激动剂性质。它们因此在以下的治疗中特别受关注：代谢和/或炎性疾病和具体地说与代谢综合征相关的外周和中枢疾病，如脂肪性肝炎的多种形式、2型糖尿病、多种神经退行性病症，如阿尔茨海默病、帕金森病以及多发性硬化症。
技术介绍
过氧化酶体增殖物激活受体(PPAR)形成核受体超家族中的亚家族。迄今已经鉴别了由各别基因编码的三种同种型：PPAR[γ]、PPAR[α]以及PPAR[δ]。PPAR是通过结合到调节的基因的增强子位点中的具体过氧化酶体增殖物反应元件(PPRE)调节标靶基因表达的配体依赖性转录因子。PPAR处理由包括DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)的功能域组成的模块结构。DBD特异性结合PPAR反应性基因的调节区中的PPRE。位于受体的C末端半部的LBD含有配体依赖性激活域AF-2。每种受体以与类视黄醇X受体(RXR)的杂二聚体形式结合到其PPRE。在激动剂结合后，PPAR的构象变更并且稳定化，以使得产生部分由AF-2域构成的结合槽，并且发生转录辅激活物的募集。辅激活物增加核受体起始转录过程的能力。激动剂诱导的PPAR辅激活物在PPRE处的相互作用的结果是基因转录增加。基因表达因PPAR的下调似乎通过间接机制发生(Berger J和Wagner JA,2002)。 PPAR[α]表达于众多代谢活性组织中，包括肝、肾、心、骨骼肌以及褐色脂肪。它还存在于单核细胞、血管内皮以及血管平滑肌细胞中。PPAR[α]的激活诱导了啮齿动物中的肝过氧酶体增殖、肝肿大以及肝癌发生。这些毒性作用在人类中未观测到，但相同化合物在各物种中激活了PPAR[α]。在小鼠和人类中有两种PPAR[γ]同种型以蛋白质水平表达：[γ]1和[γ]2。它们不同之处仅在于，后者由于相同基因内的有差别的启动子用法和后续替代性RNA加工而在其N末端处具有30个另外的氨基酸。PPAR[γ]2主要表达于脂肪组织中，而PPAR[γ]1表达于广泛范围的组织中。PPAR[δ]表达于广泛范围的组织和细胞中，最高表达水平见于消化道、心、肾、肝、脂肪以及脑中。 Kota提供了涉及PPAR的生物机制的综述，所述综述包括使用PPAR调节剂用于治疗多种病况(病况慢性炎性病症，如动脉粥样硬化、关节炎以及炎性肠道综合征、与血管生成相关的视网膜病症、生殖力增强以及神经退行性疾病)的可能性的讨论(Kota BP等人,2005)。 Yousef讨论了PPAR[α]、PPAR[γ]以及PPAR[δ]激动剂的抗炎作用，表明，PPAR激动剂可以在治疗以下中具有一定作用：神经疾病，如阿尔茨海默病；和自体免疫疾病，如炎性肠病和多发性硬化症(Youssef J和Badr M,2004)。PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病中的可能作用已经描述于Combs等人(Combs CK等人,2000)中，并且PPAR激动剂在帕金森病中的这种作用讨论于Breidert等人(Breidert T等人,2002)中。PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病、调节APP加工酶BACE中的可能相关功能已经由Sastre(Sastre M等人,2003)讨论。这些研究共同地表明，PPAR激动剂可以通过经由互补机制作用而在治疗多种神经退行性疾病中提供优势。 PPAR激动剂的抗炎作用的讨论还可在以下中获得：Feinstein等人(Feinstein DL,2004)，关于多发性硬化症和阿尔茨海默病；Patel等人(Patel HJ等人,2003)，关于慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘；Lovett-Racke等人(Lovett-Racke AE等人,2004)，关于自体免疫疾病；Malhotra等人(Malhotra S等人,2005)，关于银屑病；以及Storer等人(Storer PD等人,2005)，关于多发性硬化症。 PPAR的已经被发现的这一广泛范围的作用表明，PPAR[α]、PPAR[γ]以及PPAR[δ]在涉及血管的广泛范围的事件中起一定作用，包括动脉粥样硬化斑块形成和稳固、血栓形成、血管紧张度、血管生成、癌症、妊娠、肺病、自体免疫疾病以及神经病症。 已经被证实可用于治疗高甘油三酯血症的贝特类(两亲羧酸)是PPAR[α]配体。氯贝特和非诺贝特已经被展示相较于PPAR[γ]以10倍选择性激活PPARa。苯扎贝特充当对所有三种PPAR同种型都展示类似功效的泛激动剂。已知贝特类通过激活PPAR[α]、减少TG和LDL胆固醇并且增加HDL胆固醇而调节与脂肪酸代谢相关的基因(酰基CoA合成酶、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白等)和甘油三酸脂(TG)和胆固醇代谢中涉及的载脂蛋白(AI、AII、AV、CIII)基因的表达(Bocher V等人,2002，Lefebvre P等人,2006)。因此，已知非诺贝特作为高脂血的治疗药物高度有效。PPAR[α]还发挥出抗炎和抗增殖作用并且通过刺激胆固醇的外流来防止巨噬细胞中的胆固醇积聚的致动脉粥样硬化(Lefebvre P等人)。非诺贝特显著减少高血压SHR大鼠的肾中的蛋白尿、炎性细胞募集以及细胞外基质(ECM)蛋白质沉积而对血压无表观作用。在非诺贝特处理的SHR大鼠的肾中检测到通过降低的肾NAD(P)H氧化酶活性、增加的Cu/Zn SOD活性以及减少的p38MAPK和JNK磷酸化实现的氧化应激的显著减少(Hou X等人,2010)。非诺贝特在再灌注后30分钟显著减少超氧化物产生、蛋白质氧化以及局部缺血脑中的梗死大小(Wang G等人,2010)。非诺贝特给药显著减小脑梗死体积并且减少小神经胶细胞激活和中性粒细胞浸润到局部缺血区中(Ouk T等人,2009)。这种作用与局部缺血后内皮功能紊乱的部分预防相关。 噻唑烷二酮通过与PPAR[γ]直接相互作用介导其治疗作用的发现将这种标靶建立为葡萄糖和脂质内平衡的关键调节剂。PPAR[γ]改进了胰岛素抗性并且因此具有降血糖作用。已知用于PPAR[γ]的配体包括合成化合物，如不饱和脂肪酸(例如[α]-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)和噻唑烷型抗糖尿病药物(例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)(Bhatia V和Viswanathan P本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种衍生自1,3‑二苯基丙烷的化合物，所述化合物由通式(I)标识：其中：X1表示卤素原子、氢原子、R1或G1‑R1基团；X2表示卤素原子、氢原子、R2或G2‑R2基团；X3表示卤素原子、氢原子、R3或G3‑R3基团；X4表示卤素原子、氢原子、R4或G4‑R4基团；X5表示卤素原子、氢原子、R5或G5‑R5基团；X6、X7、X9以及X10相同或不同地表示卤素原子、氢原子或烷基；X8表示G8‑R8基团；其中R1、R2、R3、R4以及R5相同或不同地表示烷基，优选卤化烷基；R8表示被至少一个COOR12基团取代的烷基；R12表示氢原子或烷基；G1、G2、G3、G4、G5以及G8相同或不同地表示氧原子或硫原子；X11表示被或不被芳基或环烷基取代的烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.28 EP 11306790.41.一种衍生自1,3-二苯基丙烷的化合物，所述化合物由通式(I)
标识：
其中：
X1表示卤素原子、氢原子、R1或G1-R1基团；
X2表示卤素原子、氢原子、R2或G2-R2基团；
X3表示卤素原子、氢原子、R3或G3-R3基团；
X4表示卤素原子、氢原子、R4或G4-R4基团；
X5表示卤素原子、氢原子、R5或G5-R5基团；
X6、X7、X9以及X10相同或不同地表示卤素原子、氢原子或烷基；
X8表示G8-R8基团；
其中R1、R2、R3、R4以及R5相同或不同地表示烷基，优选卤化
烷基；
R8表示被至少一个COOR12基团取代的烷基；
R12表示氢原子或烷基；
G1、G2、G3、G4、G5以及G8相同或不同地表示氧原子或硫原子；
X11表示被或不被芳基或环烷基取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当X1、X2、X3、X4以及
X5中的至少一个分别表示R1、R2、R3、R4以及R5时，则所述R1、R2、
R3、R4或R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲
基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中当X1、X2、X3、X4以及
X5中的至少一个分别表示G1-R1、G2-R2、G3-R3、G4-R4以及G5-R5

\t时，则所述R1、R2、R3、R4或R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具
体地是甲基或三氟甲基。
4.根据权利要求1到3中的一项所述的化合物，其中所述X1、X2、
X3、X4以及X5基团中的至少三个、更具体地三个或四个是氢原子，优
选地X2、X4以及X5是氢原子或X1、X2、X4以及X5是氢原子。
5.根据权利要求1到3中的一项所述的化合物，其中X1、X2、X3、
X4以及X5基团分别表示R1、R2、R3、R4以及R5，并且所述R1、R2、
R3、R4以及R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟
甲基。
6.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中X3表示卤素原
子、R3或G3-R3基团并且X1表示卤素原子或更具体地氢原子，更具体
地X2、X4以及X5是氢原子。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中X1表示卤素原
子、R1或G1-R1基团并且X3表示卤素原子或更具体地氢原子，更具体
地X2、X4以及X5是氢原子。
8.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中X6、X7、X9
以及X10独立地表示氢原子、卤素原子或烷基；X7和X9基团中的至少
一个不是氢原子。
9.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是直链或优
选支链的(C1-C4)烷基，更具体地R8是-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
10.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中X11是氢或被
或不被芳基或环烷基取代的直链或支链的(C1-C4)烷基。
11.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中它选自：
2-(4-(2-(甲氧基(4-溴苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基
丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-甲基苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲
基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-(甲硫基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧
基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧
基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(丁基氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基
苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(环己基乙基氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-
二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂厄·迪贝尔内，让弗朗索瓦·德洛梅尔，卡里纳·贝特兰德，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR