肝纤维化的诊断方法技术

本发明专利技术涉及一种用于鉴定可能在52周内发展为晚期肝纤维化的NAFLD患者的方法。展为晚期肝纤维化的NAFLD患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肝纤维化的诊断方法


[0001]本专利技术涉及一种用于鉴定可能在52周内发展为晚期肝纤维化的NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)患者的方法。

技术介绍

[0002]细胞外基质的异常和过度沉积是所有纤维化疾病(包括肝、肺、肾或心脏纤维化)的标志。受影响器官的范围、纤维化过程的进行性、受影响的人数众多以及在疾病危及生命之前没有症状构成了巨大的挑战。
[0003]当肝脏受损时，形成纤维层，其成为肝脏中的疤痕组织。这种早期损伤阶段称为纤维化。
[0004]存在若干类型的可导致纤维化的肝病。这些包括：
[0005]●
自身免疫性肝炎
[0006]●
胆道梗阻
[0007]●
非酒精性脂肪性肝病，其包括非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
[0008]●
乙型和丙型病毒性肝炎
[0009]●
酒精性肝病
[0010]●
丁型肝炎：这种类型的肝炎也可引起肝硬化。它常见于已经患有乙型肝炎的人。
[0011]●
胆管受损，胆管的功能是排出胆汁：这种病状的一个实例是原发性胆汁性肝硬化。
[0012]●
影响身体处理铁和铜能力的病症：两个实例是血色素沉着症和威尔逊氏病(Wilson's disease)。
[0013]●
药物(对乙酰氨基酚、一些抗生素和一些抗抑郁药可导致肝硬化)。
[0014]肝纤维化最常见的原因是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其次是长期过量饮酒导致的酒精性肝病。
[0015]肝损伤范围可为：
[0016]*微小至轻度损伤
[0017]*轻度至中度损伤(纤维化)
[0018]*中度至重度损伤(纤维化至代偿性肝硬化)
[0019]*重度至肝功能衰竭(失代偿性肝硬化)
[0020]“肝纤维化”是指在肝活检的染色(H&E、三色或天狼猩红染色)切片的显微镜检查时存在纤维状结缔组织。在本专利技术的上下文中，术语“纤维化分期”表示在组织学检查时肝纤维化的定位和程度，如下：
[0021][0022](Kleiner等人,非酒精性脂肪性肝病肝脏病学的组织学评分系统的设计和验证(Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease Hepatology),2005；41:1313
‑
1321)。
[0023]在许多情况下，在肝损伤变得足够严重(肝硬化)之前，几乎没有或根本没有纤维化症状，此时患者会出现严重疲劳、食欲不振、难以清晰思考、意识模糊、腹部(腹水)和腿部肿胀、皮肤瘙痒和消化道出血等
……
[0024]如果在过多损伤发生之前找到并消除病因，则纤维化引起的轻度肝损伤可以逆转，但如果疤痕持续很长一段时间，则纤维化会变成永久性的。损伤继续在整个肝脏形成条带，破坏肝脏的内部结构并且破坏肝脏的再生能力并损害肝功能，导致肝硬化。
[0025]肝损伤(疤痕组织)引起的并发症会中断肝功能。疤痕组织取代了执行肝功能所需的健康肝细胞。疤痕组织中断血液流向肝脏。如果肝脏中没有足够的血液，细胞就会死亡并形成更多的疤痕组织。
[0026]形成的疤痕组织越多，它可能引起的并发症就越严重。
[0027]最终，如果一个人的纤维化发展为肝硬化和肝功能衰竭，则他或她可能会出现例如以下并发症：
[0028]腹水(腹部积液严重)
[0029]肝性脑病(导致混乱的废物堆积)
[0030]肝肾综合征
[0031]门静脉高压
[0032]静脉曲张出血。
[0033]肝纤维化最严重的并发症可能是肝硬化，或严重的瘢痕形成，使肝脏严重受损以至于人会生病。通常，这需要很长时间才能发生，例如在十年或二十年的过程中。
[0034]肝硬化是全世界死亡的主要原因之一。肝硬化可导致癌性肝肿瘤、肝功能衰竭和需要肝移植。因此，重要的是在一个人发展为肝硬化之前尽可能早地诊断和治疗肝纤维化。据估计，世界人口的6％至7％患有肝纤维化，但他们并不知道，因为这些人没有任何症状。
[0035]由于如果足够早地诊断出这种疾病，则其可能会逆转，或者至少其后果有限，因此能够为医学领域提供适合的工具以实现这种早期、快速和精确的诊断似乎是至关重要的。
[0036]尽管曾多次尝试提出用于诊断和确定肝纤维化严重程度的非侵入性方法，但迄今为止，肝活检的组织学分析仍然是评估纤维化分期的最佳方法。然而，肝活检有许多明显的缺点。首先，肝活检中采集的材料仅代表被诊断对象肝脏的很小一部分，从而让人怀疑所采
集的样品是否代表对象器官的整体状态。此外，肝活检是一种极具侵入性的程序，对患者来说可能是麻烦、令人担忧和痛苦的，并且引起了对发病率和死亡率的担忧。最后，鉴于上述情况，肝活检不能合理地被提议作为确定一个人是否患有纤维化的常规程序。
[0037]基于活检的诊断的这些缺点导致了用于检测NASH(非酒精性脂肪性肝炎)的非侵入性方法的积极发展。例如，WO2017046181和WO2017167934提供了基于循环生物标志物水平测量的非侵入性诊断。
[0038]另一种选择是称为瞬时弹性成像的成像测试。这是一项测量肝脏硬度的测试。当一个人患有肝纤维化时，疤痕细胞会使肝脏变硬。该测试使用低频声波来测量肝组织的硬度。但是，如果肝组织看起来僵硬，则可能会出现假阳性。

技术实现思路

[0039]本专利技术涉及一种用于鉴定在52周过程内有进展为晚期纤维化(F≥3)风险的NAFLD对象亚群的方法。如此鉴定的对象被承认为“快速进展者”。
[0040]下面的实验部分显示，对于鉴定快速进展者，本专利技术的方法比本领域可用的其他测试如FIB
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4(纤维化4(Fibrosis 4))、ELF(增强型肝纤维化(Enhanced Liver Fibrosis))和NFS(NAFLD纤维化评分(NAFLD fibrosis score))具有更好的预后价值。
[0041]在一个特定实施方式中，本专利技术的方法还包括用物理方法测量所述对象的肝纤维化的步骤。特别地，所述方法可以包括测量所述对象的肝脏硬度的步骤。在另一个特定实施方式中，肝脏硬度是通过测量肝脏中弹性剪切波传播速度的差异来确定的。
具体实施方式
[0042]根据本专利技术，术语“纤维化”、“纤维化疾病”、“纤维化病症”及其类似术语表示肝脏中纤维状结缔组织过度沉积的病理状态。更具体地说，纤维化是一种病理过程，其包括持久的纤维化疤痕形成和结缔组织过度产生细胞外基质，作为对组织损伤的反应。在生理学上，结缔组织的沉积可能破坏下面器官或组织的结构和功能。
[0043]根据本专利技术，术语“非酒精性脂肪性肝炎”或NASH是指一种NAFLD病状，其特征在于，在没有过度饮酒和排本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于将对象鉴定为具有在52周的过程中高度可能进展为晚期肝纤维化的NAFLD的方法，其中所述方法包括测量所述对象的血液来源样品中的hsa
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miR34a、α2巨球蛋白(A2M)、YKL40和糖化血红蛋白(HbA1c)的水平，所测量的水平被用于逻辑函数以计算评分S，其中所述评分S根据以下逻辑函数计算：其中：Y＝k+a*A+b*B+c*C+d*D其中所述方法源自自举模型，并且其中：S是所述评分；A是hsa
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miR
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34a(特别是hsa
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miR
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34a
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5p)的血清水平，以Cq为单位；B是α2巨球蛋白的血清水平，以g/L为单位；C是YKL
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40的血清水平，以pg/ml为单位，D是以百分比表示的HbA1c水平(例如，如果测得的HbA1c百分比为10％，则D等于10)；k是所述逻辑函数的常数a是与所述hsa
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miR
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34a(特别是hsa
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miR
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34a
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5p)的血清水平相关的系数；b是与所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏尼尔，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：