用艾拉菲诺治疗原发性胆汁性胆管炎制造技术

本发明专利技术涉及一种包含艾拉菲诺、GFT1007或者艾拉菲诺或GFT1007的可药用盐的药物组合物，其用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)而不引起和/或恶化至少一个与PBC相关的不良事件。引起和/或恶化至少一个与PBC相关的不良事件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用艾拉菲诺治疗原发性胆汁性胆管炎
[0001]原发性胆汁性胆管炎(PBC)为一种具有自体免疫病因的罕见、慢性、进行性肝病，其特征在于肝内胆管损伤，在未经治疗的患者中，除非患者接受肝移植，否则可能进展为肝纤维化、肝硬化、肝功能代偿减退和死亡。PBC对女性及男性的影响不成比例(大约10:1)且通常在年龄为40岁至60岁之间的患者中诊断出。在欧洲、北美洲、亚洲及澳大利亚，PBC的发病率及流行率分别报导为在每100,000个居民0.33至5.8和每100,000个居民1.91至40.2的范围内。
[0002]超过60％的新近诊断出的病例无症状。大部分无症状患者在10年内变得有症状。PBC的最常见症状为疲乏和瘙痒(Crosignani A等人，原发性胆汁性肝硬化的临床特征和应对(Clinical features and management of primary biliary cirrhosis)，World J Gastroenterol.2008；14(21):3313
‑
3327)。这些症状潜在机制未得到良好阐明且也与疾病阶段或临床结果无关。
[0003]PBC是肝移植的主要适应症之一。尽管罕见，PBC仍为西方世界发病的一个重要原因。PBC也已鉴别为肝细胞癌的重要风险因素。
[0004]PBC的特征在于胆汁淤积，其由胆小管的自体免疫破坏伴随肝脏中胆汁流动逐渐受损引起。这导致对肝脏有毒的肝细胞胆酸浓度增加。此类肝细胞损伤与局部炎性反应相关，在早期引起血清碱性磷酸酶(ALP)水平异常升高。实际上，ALP水平升高与肝移植或死亡风险相关，该风险为与正常水平相关的风险的2.0至2.5倍。异常升高的胆红素水平(其在疾病进展后期发生)也为结局的强预测因子，肝脏移植或死亡的风险为与正常水平相关的风险的5.1至10.7倍。
[0005]批准用于治疗患PBC的患者的药物仅有熊脱氧胆酸(UDCA)和最近的(奥贝胆酸(obeticholic acid)，OCA)。
[0006]已显示UDCA(熊脱氧胆酸)改善ALP和胆红素水平，且延迟组织学进展，从而提高无肝移植存活率。然而，高达40％经UDCA治疗的患者具有次佳反应(Ali AH等人，原发性胆汁性肝硬化孤儿药：挑战与进展(Orphan drugs in development for primary biliary cirrhosis:challenges and progress).Orphan Drugs:Research and Reviews.2015；5:83
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97)。已展示ALP在高达70％当前正进行治疗或对UDCA不耐受的患者中保持升高(Lammers WJ等人，碱性磷酸酶和胆红素水平是原发性胆汁性肝硬化患者结局的替代终点：一项国际随访研究(Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis:an international follow
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up study).Gastroenterology.2014；147(6):1338
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1349.)。此类患者仍然处于疾病进展和更长期不良临床结果的风险下。目前，44％经UDCA治疗的患者在15年内进展至肝移植或死亡。
[0007]最近已在若干国家中批准已显示降低ALP的奥贝胆酸(OCA)作为第二线疗法用于在不能耐受UDCA的成人中作为单药疗法治疗PBC，或在对UDCA反应不足的成人中与UDCA组合治疗PBC。ALP水平的减少被公认作用于治疗PBC的特别相关的替代标志物，且最近用作OCA在此适应症中有条件的市场批准的基础。
[0008]然而，已报导OCA会导致重度瘙痒(Nevens F等人，奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎的安慰剂对照试验(A placebo
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controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis).N Engl J Med.2016；375(7):631
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643)，且存活率或疾病相关症状的改善尚未确定。
[0009]考虑到当前可用治疗选项的功效和耐受性问题，尚未满足患PBC的患者对治疗选项的需求，也即允许治疗PBC，而不引起或恶化治疗的继发性效应。
[0010]艾拉菲诺(elafibranor)(2
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(2,6
‑
二甲基
‑4‑
{3
‑
[4
‑
(甲基硫基)苯基]‑3‑
氧代丙烯
‑1‑
基}苯氧基)
‑2‑
甲基丙酸)为当前在关键III期研究中对于治疗非酒精性脂肪变性肝炎进行测试的药物。也在II期研究中评估艾拉菲诺对于PBC的治疗。关于PBC的II期结果展示血清ALP自基线至终点的平均相对变化(％)对于艾拉菲诺80mg治疗组为
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48.3％，对于艾拉菲诺120mg治疗组为
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40.6％且，而对于安慰剂为3.2％。对于艾拉菲诺80mg治疗组(p<0.001)与艾拉菲诺120mg治疗组两者，终点的血清ALP自基线的绝对变化在统计学上显著不同于安慰剂。
[0011]因此，与安慰剂相比，用艾拉菲诺治疗导致血浆ALP水平自基线持续统计学上显著地降低。此外，艾拉菲诺为安全且患者良好耐受的。
[0012]因此，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含选自艾拉菲诺、GFT1007、艾拉菲诺的可药用盐和GFT1007的可药用盐的化合物，药物组合物用于治疗PBC而不引起和/或恶化至少一个与PBC相关的不良事件。在特定的实施方式中，不良事件为瘙痒。
[0013]本专利技术进一步涉及一种药物组合物，其包含选自艾拉菲诺、GFT1007、艾拉菲诺的可药用盐和GFT1007的可药用盐的化合物，所述药物组合物用于在患伴有瘙痒的PBC的对象中治疗PBC的方法中。
[0014]本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含选自艾拉菲诺、GFT1007、艾拉菲诺的可药用盐和GFT1007的可药用盐的化合物，所述药物组合物用于在患伴有瘙痒的PBC的对象中治疗PBC而不引起和/或恶化瘙痒的方法中。
[0015]本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含选自艾拉菲诺、GFT1007、艾拉菲诺的可药用盐和GFT1007的可药用盐的化合物，所述药物组合物用于在患PBC的对象中治疗PBC并降低瘙痒强度或严重程度的方法中。
[0016]本专利技术还涉及一种在有需要的对象中治疗PBC而不引起和/或恶化与PBC相关的至少一个不良事件的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的艾拉菲诺、GFT1007或者艾拉菲诺或GFT1007的可药用盐。在特定的实施方式中，不良事件为瘙痒。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含选自以下的化合物：2
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(2,6
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二甲基
‑4‑
{3
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[4
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(甲基硫基)苯基]
‑3‑
氧代丙烯
‑1‑
基}苯氧基)
‑2‑
甲基丙酸(艾拉菲诺)、2
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[2,6
‑
二甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
(甲基硫代)苯基]
‑3‑
氧代
‑
丙基]苯氧基]
‑2‑
甲基丙酸(GFT1007)和艾拉菲诺或GFT1007的可药用盐，所述药物组合物用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)而不引起和/或恶化至少一个与PBC相关的不良事件。2.根据权利要求1所述的用途的药物组合物，其中所述不良事件为瘙痒。3.一种药物组合物，其包含选自艾拉菲诺、GFT1007、艾拉菲诺的可药用盐和GFT1007的可药用盐的化合物，所述药物组合物用于在患伴有瘙痒的PBC的对象中治疗PBC的方法中。4.一种药物组合物，其包含选自艾拉菲...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬尼，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：