【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】VEGF/DLL4结合剂及其应用
本专利技术一般性涉及结合VEGF、DLL4或VEGF和DLL4两者的抗体和其它试剂,特别是抗VEGF/抗DLL4双特异性抗体,以及利用所述抗体或其它试剂来治疗如癌症等疾病的方法。
技术介绍
血管发生在包括实体瘤和肿瘤转移的许多病症的发病机理中起着重要作用。新的血管的产生对于为肿瘤的生长和扩散提供氧和养分至关重要,因而血管发生是癌治疗的好靶标。血管发生涉及充当血管发生活化剂的蛋白家族,包括血管内皮生长因子(VEGF-A)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-E以及它们各自的受体(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)。VEGF-A也称为VEGF或血管通透因子(VPF),其以由单个VEGF基因的替代选择性mRNA剪接而产生的数种亚型存在,以VEGF165是最为生物相关的亚型。抗VEGF抗体在体外和体内已显示出对肿瘤细胞生长的抑制。已开发出人抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(AVASTIN),且其已在美国批准作为癌治疗剂。Notch信号传导途径是普遍保守的信号转导体系。其涉及包括胚胎模式形成和胚胎后组织维持在内的发育期间的细胞命运的决定。另外,Notch信号传导已被鉴定为造血干细胞的维持中的关键因素。Notch途径已与血液和实体肿瘤及癌联系起来。许多与肿瘤发生相关的细胞功能和微环境线索据显示会受Notch途径信号传导的调节,包括细胞增殖、凋亡、粘附和血管发生(Leong等,2006,Blood,107:2223-2233)。另外,Notch受体和/或Notch配体据显示在许多人类癌中起着潜在致癌性作用,所述癌包括急性髓系 ...
【技术保护点】
一种特异性结合人血管内皮生长因子(VEGF)的分离抗体,所述抗体包含:(a)包含NYWMH(SEQ ID NO:17)的重链CDR1、包含DINPSNGRTSYKEKFKR(SEQ ID NO:18)的重链CDR2和包含HYDDKYYPLMDY(SEQ ID NO:19)的重链CDR3;和(b)包含RASESVDNYGISFMK(SEQ ID NO:20)的轻链CDR1、包含AASNQGS(SEQ ID NO:21)的轻链CDR2和包含QQSKEVPWTFGG(SEQ ID NO:22)的轻链CDR3。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.23 US 61/538,454;2012.02.10 US 61/597,409;1.一种双特异性抗体,所述双特异性抗体包含:(a)特异性结合人血管内皮生长因子(VEGF)的第一抗原结合位点,和(b)特异性结合人δ样配体4(DLL4)的第二抗原结合位点,其中,所述第一抗原结合位点包含:NYWMH(SEQIDNO:17)的重链CDR1;DINPSNGRTSYKEKFKR(SEQIDNO:18)的重链CDR2;和HYDDKYYPLMDY(SEQIDNO:19)的重链CDR3;其中,所述第二抗原结合位点包含:TAYYIH(SEQIDNO:13)或AYYIH(SEQIDNO:79)的重链CDR1;YIANYNRATNYNQKFKG(SEQIDNO:14)、YISSYNGATNYNQKFKG(SEQIDNO:15)、YIAGYKDATNYNQKFKG(SEQIDNO:59)或YISNYNRATNYNQKFKG(SEQIDNO:65)的重链CDR2;和RDYDYDVGMDY(SEQIDNO:16)的重链CDR3,并且所述第一抗原结合位点和第二抗原结合位点均包含:RASESVDNYGISFMK(SEQIDNO:20)的轻链CDR1、AASNQGS(SEQIDNO:21)的轻链CDR2和QQSKEVPWTFGG(SEQIDNO:22)的轻链CDR3。2.如权利要求1所述的双特异性抗体,所述抗体包含:(a)SEQIDNO:11的第一重链可变区;(b)SEQIDNO:9、SEQIDNO:10、SEQIDNO:58或SEQIDNO:64的第二重链可变区;和(c)SEQIDNO:12的第一轻链可变区和第二轻链可变区。3.如权利要求1所述的双特异性抗体,所述抗体包含第一CH3结构域和第二CH3结构域,所述第一CH3结构域和第二CH3结构域各自经修饰以促进异源多聚体的形成。4.如权利要求3所述的双特异性抗体,其中,所述第一CH3结构域和所述第二CH3结构域基于静电效应进行修饰。5.如权利要求1所述的双特异性抗体,所述抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、IgG1抗体或IgG2抗体。6.如权利要求1所述的双特异性抗体,所述抗体包含第一人IgG2恒定区和第二人IgG2恒定区,所述第一人IgG2恒定区在SEQIDNO:42的249位和288位对应的位置具有氨基酸取代,其中所述氨基酸被谷氨酸或天冬氨酸替换;所述第二人IgG2恒定区在SEQIDNO:42的236位和278位对应的位置具有氨基酸取代,其中所述氨基酸被赖氨酸替换。7.如权利要求1所述的双特异性抗体,所述抗体:(i)抑制VEGF与至少一种VEGF受体的结合;(ii)抑制DLL4与至少一种Notch受体的结合;(iii)抑制Notch信号传导;和/或(iv)调节血管发生。8.一种特异性结合人VEGF和人DLL4的双特异性抗体,所述抗体包含:(a)SEQIDNO:7的重链;(b)SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:56或SEQIDNO:62的重链;和(c)两条SEQIDNO:8的轻链。9.一种双特异性抗体,所述抗体选自由219R45-MB-21M18、219R45-MB-21R79、219R45-MB-21R75和219R45-MB-21R83组成的组:219R...
【专利技术属性】
技术研发人员:奥斯丁·L·格尼,阿龙·肯·萨拓,C·J·邦德,
申请(专利权)人:昂考梅德药品有限公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。