杂环脲化合物制造技术

本发明专利技术提供了下式的化合物及其外消旋物、对映异构体和盐：还提供了这些化合物作为抗菌剂的应用，包含其的组合物及其生产工艺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了下式的化合物及其外消旋物、对映异构体和盐：还提供了这些化合物作为抗菌剂的应用，包含其的组合物及其生产工艺。【专利说明】杂环脲化合物
本专利技术涉及新种类化合物、其作为抗菌剂的应用、包含其的组合物及其生产工艺。 背景 II型拓扑异构酶通过运送一个DNA片段通过另一个来催化DNA拓扑异构体的互 换。细菌编码两种II型拓扑异构酶、DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV。促旋酶控制DNA的 超螺旋并且缓解拓扑应力。在复制后，拓扑异构酶IV使子染色体脱连环，并且也能使超螺 旋DNA松弛。细菌II型拓扑异构酶形成由两个亚单位组成的异源四聚体复合物。促旋酶 形成了由GyrA和GyrB组成的A 2B2复合物，而拓扑异构酶形成了由ParC和ParE组成的C2E2 复合物。相反，真核II型拓扑异构酶是同源二聚体。理想地，基于抑制细菌II型拓扑异构 酶的抗生素对于细菌酶有选择性，而针对真核II型拓扑异构酶相对无活性。所述II型拓 扑异构酶是高度保守的酶，能据此设计广谱抑制剂。另外，所述GyrB和ParE亚单元功能上 相似，在N末端结构域和C末端结构域有与其他亚单元（分别是GyrA和ParC)和所述DNA 相互作用的ATP酶结构域。促旋酶和拓扑异构酶IV活性位点之间的保守性提示了这些位 点的抑制剂可同时靶向两种II型拓扑异构酶。这类双重靶向抑制剂具有吸引力，因为其具 有降低基于靶标抗性的发展的潜力。 II型拓扑异构酶是多种抗菌剂的靶标。这些试剂中最显著的是喹诺酮。最初喹诺 酮抗生素包含萘啶酸、西诺沙星和恶喹酸。加入氟产生新药物种类-氟喹诺酮，其有更广的 抗菌谱和改善的药代动力学属性。所述氟喹诺酮包含诺氟沙星、环丙沙星、和第四代喹喏酮 加替沙星和莫西沙星。香豆素和环噻啶类（cyclothialidine)是其他种类的抑制II型拓 扑异构酶的抗生素，然而由于其在细菌中的较差渗透性、真核毒性和低水溶性，并未广泛使 用。这种抗生素的示例包含新生霉素和香豆霉素 A1、环噻啶、西诺啶（cinodine)和克来罗 西汀。然而，抗生素抗性的连续出现要求持续开发新颖种类的抗生素，并且需要抑制细菌拓 扑异构酶的替代化合物。 概述 根据第一方面，提供了式（I)的化合物，其外消旋物、对映异构体和盐： 【权利要求】1. 一种式（I)的化合物，其外消旋物、对映异构体和盐：其中 X 选自 c( = XD、S( = 0)和 so2; Xi选自0、S和NR4 ; 札被任选地取代并且选自（V6烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、（CH2)tC3_1Q环烷基、（CH 2)tc3_1(l 环烯基、（CH2)tC6_1Q 芳基、（CH2)t3-10-元杂环基和（CH2)t5-10-元杂芳基、CR 5(R6)2、NR4S02R 5、 0R6、SR6、NH2、NR5R 6和NRaRb其中Ra和Rb与它们连接的N -起形成任选取代的5-10元杂环； R2是任选取代的并且选自（V6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、（CH2) tC3_1Q环烷基、（CH2) tC3_1(l 环烯基、（CH2)tC6_1Q芳基、（CH 2)t3-10-元杂环基和（CH2)t5-10-元杂芳基； R3是任选取代的(V6烷基； R4是Η或任选取代的(V6烷基； R5是任选取代的并且选自（^_6烷基、(^_6烷氧基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、（CH2) tC3_1(l环烷基、 (CH2)tC3_1Q 环烯基、（CH2)tC6_1Q 芳基、（CH2)t3-10-元杂环基和（CH2)t5-10-元杂芳基； 各R6是Η或任选取代的并且选自Ch烷基、Ch烷氧基、C2_6烯基、C 2_6炔基、（CH2) tC3_1(l 环烷基、（CH2) tC3_1Q环烯基、（CH2) tC6_1Q芳基、（CH2) t3-10-元杂环基和（CH2) t5-10-元杂芳基； t是选自0、1、2和3的整数并且其中若存在（CH2)t时，各（CH2) t可以是独立地任选取 代的； 21、&和23各自独立地选自0?7和1其中R7选自H、卤素或任选的取代基并且另外Ζρ Z2或Z3中的至少一个是N ;并且 各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基环可以是单环或稠合双环系统。2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是C( = 乂^^选自0、S和NR4并且札 选自 NH2、NR5R6 和 NRaRb。3. 如权利要求1或2所述的式（la)的化合物，其外消旋物、对映异构体和盐：其中 Xi选自〇、S或NR4 ; 札选自NH2、NR5R6和NRaRb，其中R a和Rb与它们连接的N -起形成任选取代的5-10元 杂环； R2是任选取代的并且选自（V6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、（CH2) tC3_1Q环烷基、（CH2) tc3_1(l 环烯基、（CH2)tC6_1Q芳基、（CH 2)t3-10-元杂环基和（CH2)t5-10-元杂芳基； R3是任选取代的(V6烷基； R4是Η或任选取代的(V6烷基； R5是任选取代的并且选自（^_6烷基、(^_6烷氧基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、（CH2) tC3_1(l环烷基、 (CH2)tC3_1Q 环烯基、（CH2)tC6_1Q 芳基、（CH2)t3-10-元杂环基和（CH2)t5-10-元杂芳基； R6是Η或任选取代的并且选自（V6烷基、(V6烷氧基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、（CH2) tC3_1(l环 烷基、（CH2)tC3_1Q环烯基、（CH 2)tC6_1Q芳基、（CH2) t3-10-元杂环基和（CH2)t5-10-元杂芳基； t是选自0、1、2和3的整数并且其中若存在（CH2)t时，各（CH2) t可以是独立地任选取 代的；和 Ζρ Z2和Z3各自独立地选自CR7和N，其中各R7独立地选自H、卤素或任选的取代基并 且另外中的至少一个是N。4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，\是0。5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，ZpZ2或Z3中的一个是N并且 其余的两个各自是CR 7，其中各R7独立地选自H、卤素或任选的取代基。6. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，Zi、Z2或Z3中的两个是N并且 其余的一个是CR 7，其中R7独立地选自H、卤素或任选的取代基。7. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，&是NRaRb并且Ra和R b与它 们连接的N -起形成任选取代的5-元或6-元杂环。8. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，&是NR5R6。9. 如权利要求1或2所述的式（lb)的化合物，其外消旋物、对映异构体和盐：其中 R2是任选取代的并且选自（V6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、（CH2) tC3_1Q环烷基、（CH2) tC3_1(l 环烯基、（CH2)tC6_1Q芳基、（CH 2)t3-10-元杂环基和（CH2)t5-10-元杂芳基； R5是任选取代的并且选自（^_6烷基、(^_6烷氧基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、（CH2) tC3_1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，其外消旋物、对映异构体和盐：其中X选自C(＝X1)、S(＝O)和SO2；X1选自O、S和NR4；R1被任选地取代并且选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、(CH2)tC3‑10环烷基、(CH2)tC3‑10环烯基、(CH2)tC6‑10芳基、(CH2)t3‑10‑元杂环基和(CH2)t5‑10‑元杂芳基、CR5(R6)2、NR4SO2R5、OR6、SR6、NH2、NR5R6和NRaRb其中Ra和Rb与它们连接的N一起形成任选取代的5‑10元杂环；R2是任选取代的并且选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、(CH2)tC3‑10环烷基、(CH2)tC3‑10环烯基、(CH2)tC6‑10芳基、(CH2)t3‑10‑元杂环基和(CH2)t5‑10‑元杂芳基；R3是任选取代的C1‑6烷基；R4是H或任选取代的C1‑6烷基；R5是任选取代的并且选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、(CH2)tC3‑10环烷基、(CH2)tC3‑10环烯基、(CH2)tC6‑10芳基、(CH2)t3‑10‑元杂环基和(CH2)t5‑10‑元杂芳基；各R6是H或任选取代的并且选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、(CH2)tC3‑10环烷基、(CH2)tC3‑10环烯基、(CH2)tC6‑10芳基、(CH2)t3‑10‑元杂环基和(CH2)t5‑10‑元杂芳基；t是选自0、1、2和3的整数并且其中若存在(CH2)t时，各(CH2)t可以是独立地任选取代的；Z1、Z2和Z3各自独立地选自CR7和N，其中R7选自H、卤素或任选的取代基并且另外Z1、Z2或Z3中的至少一个是N；并且各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基环可以是单环或稠合双环系统。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·M·泰恩戴尔，L·G·洽普勒斯基，C·W·G·菲什威克，I·A·尤尔，J·P·米切尔，K·H·安德森，G·R·W·皮特，
申请(专利权)人：生物区欧洲有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB