用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子制造技术

本发明专利技术涉及式I-XXI之一的化合物；包含至少一种这样的化合物的药物组合物；和至少一种这样的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗由至少一种剪接异常引起的遗传疾病。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分 子 本申请是申请日为2009年1月12日、申请号为200980106361. 1、专利技术名称为用 于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子的中国专利技术专利申请的分案申 请。
本专利申请要求2008年1月10日提交的法国专利申请FR08/50144的优先权，它 通过参考并入本文。 本专利技术涉及新的吲哚衍生的化合物，其用于制备可用于治疗剪接过程的变化引起 的疾病的组合物。
技术介绍
已经知道某些吲哚衍生的化合物例如玫瑰树碱衍生物和氮杂-玫瑰树碱衍生物 作为嵌入分子用于校正基因表达，尤其是DNA复制中的功能异常。它们已经被更具体地描 述用于治疗癌症、白血病或AIDS等疾病（具体参见专利FR2, 627, 493, FR2, 645, 861，FR2, 4 36, 786)。 关于AIDS的现有治疗，目的在于减少HIV感染的患者的病毒负载的各种方案，利 用预期会抑制病毒逆转录酶的酶活性或参与病毒蛋白成熟的蛋白酶的酶活性的分子。关 于逆转录酶抑制剂，它们在性质上可以是核苷的（NRTIs)、非核苷的（NNRTIs)或核苷酸的。 使用这些化合物的目的是阻止生成逆转录病毒基因组的DNA拷贝，并从而阻止整合进入宿 主细胞的基因组中。蛋白酶抑制剂（Pis)会阻碍病毒蛋白的适当成熟，并造成具有改变的 感染能力的不完整颗粒的生成。存在另一类抗逆转录病毒的化合物，使用它阻止病毒进入 细胞的能力。这些进入的抑制剂可以是干扰病毒糖蛋白gp41或gpl20与⑶4细胞膜融合 的肽，或靶向HIV细胞共受体CCR5和CXCR4的分子。还已经利用类似于HIV整合酶的细胞 蛋白的缺失，开发抑制该酶活性的新的抗-HIV分子。尽管许多整合酶抑制剂处于临床试验 期，还没有分子可在市场上得到。 关于癌症，超过90%源自上皮细胞的恶性转化，在大多数病例中，癌症患者死亡不 是由于原发性肿瘤，而是由于源自原发性肿瘤的转移。导致转移和它们的后续侵入的该恶 化进展最初包含细胞粘附的丧失和能力性的增加，因而允许侵入细胞从起始部位逃逸和迁 移到靶组织。在大量的病例中，肿瘤进展机理似乎与异常剪接有关，后者导致具有原-致癌 活性的同种型的形成。目前，不存在具有抗侵入功能的分子。这突出了缺乏真正有力的抗 击转移的工具。目前在市场上也缺乏这类分子，使它们具有最高级别的经济潜力。 假肥大性肌营养不良（DMD)是一种严重的疾病，它源自肌养蛋白基因中的突变。 该蛋白的缺失导致骨骼肌和心肌的退化。目前构思出几种治疗策略，包括所谓的外显子跳 跃，它的原理是从肌养蛋白切掉携带突变的内部外显子，从而生成更短的、但是有功能的肌 养蛋白。 核纤维蛋白病（Laminopathy)是导致令人不满意的生活质量的病症，需要昂贵的 护理，且在许多病例中，会导致过早死亡（即，横纹肌组织的核纤维蛋白病和特征在于过早 老化的核纤维蛋白病）。核纤维蛋白病是由核纤层蛋白（普遍存在的位于细胞核中的蛋 白）和它们的分子伴侣中的功能变化造成的。大多数早衰或过早老化综合症病例是由在 外显子11中（即在特异性地编码核纤层蛋白A的基因部分中）发生的复发性新生点突变 (c. 1824CXT，G608G）造成。已经证实，该突变会改变剪接机理，并导致生成截短的核纤 层蛋白A前体（progerin，核纤层蛋白Δ50，ρ. V607_Q656del)，对残余的野生型蛋白发 挥显性负效应。 在所有这些病理状态（pathology)中，剪接过程起着关键的作用。该细胞内 剪接过程包括，消除前信使RNA中的内含子，以生成可以被细胞的翻译机理使用的成 熟信使RNA (SHARP，Cell，vol. 77, p. 805-815, 1994)。在选择性剪接的情况下，相同的 前体可以是编码具有不同功能的蛋白的信使RNA的来源（BLACK，Annu. Rev. Biochem. vol. 72, p. 291-336, 2003)。5'和3'剪接位点的精确选择因而是产生多样性和可以根据组 织类型或在生物发育过程中调节基因表达的机理。参与该选择的因子包括称作SR的蛋白 两家族，其特征在于存在一个或两个RNA识别基序（RRM)和称作RS结构域的富含精氨酸和 丝氨酸残基的结构域（MANLEY & TACKE, Genes Dev.，vol. 10, ρ· 1569-1579, 1996)。通过结 合被称作ESE (外显子剪接增强子）或ISE (内含子剪接增强子）的前-mRNA的短外显子或 内含子序列，SR蛋白能以剂量依赖性的方式激活次佳的剪接位点，并确保包含外显子（GRA VELEY，RNA，vol. 6, p. 1197-1211，2000)。选择性剪接中SR蛋白的活性是特异性的，在对应的 基因失活的情况下是致命的（WANG等人，Mol. Cell, vol. 7, p. 331-342, 2001)。 人基因组的测序和EST(已表达序列标志）库的分析已经揭示，65%的基因以 选择性剪接的变体形式表达（EWING & GREEN, Nat. Genet.，vol. 25, ρ· 232-234, 2000 ; JOHNSON等人，Science, vol. 302, p. 2141-2144, 2003)。该机理因而是可以影响参与调 节剪接的因子的修饰和影响该调节必需的序列的突变的有利靶标。目前，据估计大约 50 %的引起遗传疾病的点突变会诱导异常剪接。这些突变可以通过灭活或建立剪接位 点来干扰剪接，但是也通过修饰或产生调节元件例如特定基因中的剪接增强子或剪接 沉默子来干扰剪接（CARTEGNI 等人，Nat. Rev. Genet.，vol. 3, ρ· 285-298, 2002 ;TAZI 等 人，TIBS, vol. 40, ρ· 469-478, 2005)。 目前开发的校正这些剪接缺陷的策略依赖于各类分子的应用（TAZI等人，同 上，2005)。 一种策略是针对开发新的分子来校正或消除异常剪接，例如，依赖于干扰这类剪 接的蛋白的过表达（NISSM-RAFINIA 等人，Hum. Mol. Genet.，vol. 9, ρ· 1771-1778, 2000 ; H0FINANN 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，vol. 97, ρ· 9618-9623, 2000)。 其它策略依赖于反义寡核苷酸（SAZANI等人，Nat.Biotechnol.，vol. 20，ρ· 12 28-1233,2002;SAZANI & K0LE，Prog. Mol. Subcell· Biol·，vol. 31，ρ· 217-239, 2003)或 PNA(CARTEGNI 等人，Nat. Struct. Biol.，vol. 10, ρ· 120-125, 2003)的应用，它们分别能抑 制或激活剪接事件。 另一种策略依赖于影响目标前-mRNA的剪接效率的化合物的鉴定（ANDREASSI等 人，Hum. Mol. Genet.，vol. 10, ρ· 2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有下式(Ia)或(IIIa):其中，·X1代表氮原子或CR10基团，其中R10选自氢原子或NR11R12或OR11基团，其中R11和R12彼此独立地代表氢原子、C1‑C3烷基或三氟甲基；·R1代表氢原子、NR11R12或OR12基团，其中R11和R12如上面所定义，当R1代表NR11R12或OR12基团，X1代表CH基团；·Y1代表氮原子或CR13基团，其中R13选自氢原子或基团；·R2代表氢、卤素或氧原子以形成羰基、或C1‑C3烷基或三氟甲基、NR14R15基团、SO2R14R15基团或C(＝O)NR14R15基团，其中R14和R15彼此独立地代表:·氢原子，或·直链的或支链的C1‑C10烷基，其中一个或多个碳原子可以被氮原子置换，所述烷基被一个或多个‑OH和/或＝O基团和/或诸如下述的取代的或未取代的基团任选地取代:·当Y1代表CR13基团，其中R13代表基团时，R2代表氢原子；·R3代表氢原子或氧原子以形成羰基、或C1‑C3烷基或三氟甲基、或如上面定义的NR14R15基团、SO2R14R15或C(＝O)NR14R15基团，当R2代表卤素原子、NR14R15、SO2R14R15或C(＝O)NR14R15基团时，且当Y1代表CR13基团，其中R13代表基团时，R3代表氢原子；·R4代表氢原子或C1‑C3烷基或C(＝O)NR14R15基团，当R5或R6不是氢原子时，R4代表氢原子或C1‑C3烷基；·R5代表氢原子、C(＝O)NR14R15基团或基团，当R4或R6不是氢原子时，R5代表氢原子；·R6代表氢原子或C(＝O)NR14R15基团或基团，当R5不是氢原子时或当R4不是氢原子或C1‑C3烷基时，R6代表氢原子；·R21代表氢原子或甲基；所述化合物的药学上可接受的盐、其异构体和/或它们的混合物。...

【技术特征摘要】
2008.01.10 FR 08501441. 一种化合物，其具有下式（la)或（Ilia): 其中，? XI代表氮原子或CR10基团，其中R10选自氢原子或NR11R12或0R11基团，其中R11 和R12彼此独立地代表氢原子、C1-C3烷基或三氟甲基；? R1代表氢原子、NR11R12或0R12基团，其中R11和R12如上面所定义，当R1代表 NR11R12或0R12基团，XI代表CH基团； ? Y1代表氮原子或CR13基团，其中R13选自氢原子或 基团； ? R2代表氢、卤素或氧原子以形成羰基、或C1-C3烷基或三氟甲基、NR14R15基团、 S02R14R15基团或C( = 0)NR14R15基团，其中R14和R15彼此独立地代表： ?氢原子，或 ?直链的或支链的C1-C10烷基，其中一个或多个碳原子可以被氮原子置换，所述烷基 被一个或多个-0H和/或=0基团和/或诸如下述的取 代的或未取代的基团任选地取代：?当Y1代表CR13基团，其中R13代表基团时，R2代表氢原子； ?R3代表氢原子或氧原子以形成羰基、或C1-C3烷基或三氟甲基、或如上面定义的 NR14R15 基团、S02R14R15 或C( = 0)NR14R15 基团，当 R2 代表卤素原子、NR14R15、S02R14R15 或C( = 0)NR14R15基团时，且当Y1代表CR13基团，其中R13代.基团 时，R3代表氢原子；? R4代表氢原子或C1-C3烷基或C( = 0)NR14R15基团，当R5或R6不是氢原子时，R4 代表氢原子或C1-C3烷基；? R5代表氢原子、C( = 0)NR14R15基团或 基团，当R4或R6不是氢原 子时，R5代表氢原子； ?R6代表氢原子或C( = 0)NR14R15基团或 基团，当R5不是氢原子时 或当R4不是氢原子或C1-C3烷基时，R6代表氢原子； ?R21代表氢原子或甲基； 所述化合物的药学上可接受的盐、其异构体和/或它们的混合物。2. -种化合物，所述化合物选自： ?N- (4-甲氧基-苯基）-2- [6- (Ν' - (4-甲氧基-苯基烟酰氨基）-吡啶-2-基氨基）-己 基氨基]-烟酰胺； ? 2- (2-二甲氨基-乙氨基）-Ν- (4-三氟甲氧基-苯基）-烟酰胺； ? 2- (3-二甲氨基-丙氨基）-Ν- (4-三氟甲氧基-苯基）-烟酰胺； ? 2- (3-二乙氨基-丙氨基）-Ν- (4-三氟甲氧基-苯基）-烟酰胺； ? 2- (4-羟基-丁氨基）-Ν- (4-三氟甲氧基-苯基）-烟酰胺； ?Ν- (4-三氟甲氧基-苯基）-2- [6- (Ν' - (4-三氟甲氧基-苯基烟酰氨基）-吡啶-2-基 氨基）_己基氨基]-烟酰胺； ? Ν- (3-二乙氨基-丙基）-3-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基）-苯基氨基]-苯甲酰胺； ·Ν-(3-甲基-丁基）-3-甲基-4-[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基）-苯基氨基]-苯甲酰 胺； ? (Ν-二乙氨基）-3-(1-{3-[4(4-甲氧基苯甲酰氨基）-苯基氨基]-苯 基} -1H-1，2, 3-三唑-4-基）-甲胺； ? 2-溴-N-(4-二甲氨基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2-氯-N- (4-二甲氨基-苯基）-烟酰胺； ? 2- (2-二甲氨基-乙氨基）-N- (4-甲氧基-苯基）-烟酰胺； ? 2- (2-二甲氨基-乙氨基）-N- (4-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2- (3-二乙氨基-乙氨基）-N- (4-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2- (3-二甲氨基-丙氨基）-N- (4-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2-(4-羟基-丁氨基）-N-(4-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2-(3-咪唑-1-基-丙氨基）-N-(4-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2-氯-N- (4-三氟甲氧基-苯基）-烟酰胺； ? 2-溴-N-(4-三氟甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2- (3-咪唑-1-基-丙氨基）-N- (4-三氟甲氧基-苯基）-烟酰胺； ? 2- (2-二乙氨基-乙氨基）-N- (4-三氟甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2- (3-二甲氨基-丙氨基）-N- (4-三氟甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2- (3-二乙氨基-丙氨基）-N- (4-三氟甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2- (4-羟基-丁氨基）-N- (4-三氟甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2- (6-氨基-己基氨基）-N- (4-三氟甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2- (3-咪唑-1-基-丙氨基）-N- (4-三氟甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ? 2- (4-二乙氨基-1-甲基-丁氨基）-N- (4-三氟甲氧基-苯基）-苯甲酰胺； ?N- (4-吡啶基）-2- [6- (Ν' - (4-吡啶基苯甲酰氨基）-苯基氨基）-1-羟基丁氨基]-苯 甲酰胺； ? 2-(3-二乙氨基-丙氨基）-Ν_批陡-4-基-烟酰胺； ? 2- (3-咪唑-1-基-丙氨基）-Ν-吡啶-4基-烟酰胺； ? Ν- (3-二乙氨基-丙基）-3-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基）-苯基氨基]-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·塔泽，D·格里尔森，F·马于托贝茨尔，P·鲁，
申请(专利权)人：国家科研中心，居里研究所，蒙彼利埃第二科学与技术大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR