本发明专利技术涉及式(I)化合物及其盐，在式(I)中，各取代基与说明书中定义相同，本发明专利技术还涉及式(I)化合物在治疗人类或动物体中的用途，特别是由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症、式(I)化合物在生产用于治疗此类疾病的药物中的用途、含有式(I)化合物的药用组合物，该药用组合物中任选含有组合配对药物，本发明专利技术还涉及制备式(I)化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,4]三唑并吡啶化合物的制作方法【专利摘要】本专利技术涉及式(I)化合物及其盐，在式(I)中，各取代基与说明书中定义相同，本专利技术还涉及式(I)化合物在治疗人类或动物体中的用途，特别是由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症、式(I)化合物在生产用于治疗此类疾病的药物中的用途、含有式(I)化合物的药用组合物，该药用组合物中任选含有组合配对药物，本专利技术还涉及制备式(I)化合物的方法。【专利说明】, 2, 4]三唑并吡啶化合物本专利技术涉及式(I)双环化合物及其盐、此类化合物在治疗人类或动物特别是增生性疾病中的用途、含有此类化合物的药用组合物、含有式(I)化合物的组合产品以及制备此类化合物的方法。
技术介绍
在本文中称为C-Met的肝细胞生长因子受体为受体酪氨酸激酶，其已经被证明在各种恶性肿瘤中有过度表达和/或基因变异，特别是基因扩增，在多种实体瘤中发现有大量的c-Met突变，参见例如W02007/126799。另外，受体酪氨酸激酶c-Met参与了与胚胎形成和组织再生相伴的迁移、侵入和形态形成过程。C-Met也参与了转移过程。系列证据表明，c-Met在肿瘤的发病机理中起到了作用。c-Met的功能种系突变的获得与遗传性乳突状肾细胞癌(PRCC)的发展有关。在散发形式的PRCC、头颈鳞状细胞癌、胃癌和胰腺癌和肺癌中也有关于c-Met的扩增或突变的报道。此类改变也发生在入选的对c-Met有依赖性的肿瘤和/或对其它靶向疗法有抗性的病例中。在多个临床相关的肿瘤中观察到c-Met及其唯一配体HGF/SF的水平升高的高发生率。表达的增加与疾病的进展、转移与患者的死亡率之间的相关性在多种癌症中已有报道，包括膀胱癌、乳癌、鳞状细胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和胶质母细胞瘤。c-Met抑制剂在现有技术中已有描述。例如，W02008/008539、W02009/091374、W02010/019899和W02010/007316公开了某些三唑并吡啶衍生物，用于治疗c-Met相关疾病。W02008/051808、W02010/019899, W02010/007316, W02009/056692, W02010/089506,W02010/089507、W02010/089508和W02010/089509公开了多种稠合的杂环化合物，它们具有通过-S-连接基连接的不同类型的9 - 10元杂芳基部分，这些化合物可以用于治疗c-Met介导的疾病。另外，国际专利申请W02011/018454和W02011/020861公开了某些取代的三唑并哒嗪衍生物，它们具有与可能被取代的喹啉部分连接的肟或腙部分，用于治疗c-Met介导的疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供更多的能够调节并且特别是能够抑制C-Met的化合物。目前已经发现，本文中所述的式(I)化合物为c-Met抑制剂，具有多种治疗用途。例如，式(I)化合物适用于治疗依赖于c-Met活性的疾病，特别是实体瘤或源自实体瘤的转移。通过抑制c-Met，本专利技术化合物也可以用作抗炎药物，例如用于治疗感染导致的炎性疾病。优选本专利技术化合物是代谢稳定的、无毒的并且具有极少的副作用。另外，优选的本专利技术化合物以稳定的、不吸湿的和易于配制的物理形态存在。本专利技术的一个方面旨在具有活性的式(I)化合物，该活性与现有技术的化合物或其它相似化合物至少是相似的或者较其更好。本专利技术的一个方面旨在具有良好激酶选择性的式(I)化合物。尤为特别的是，优选的化合物对C-Met受体具有高亲和性并且显示功能性拮抗活性，同时对已知的与副作用相关的其它激酶受体或靶点具有很小的亲和性。在本专利技术的一个方面中，优选的化合物较相关的衍生物对人TOE3具有相对低的拮抗活性。另外，本专利技术化合物是代谢稳定的，特别是对于醛氧化酶活性导致的降解是稳定的。优选的本专利技术化合物具有良好的药代动力学特性，例如良好的体内暴露和/或溶解性，特别是具有良好的代谢稳定性和/或不会形成具有不良药理学特性的代谢物。特别优选的本专利技术化合物在本文中所述的一个以上的试验中均显示有良好的特性。本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用的盐:【权利要求】1.式(I)化合物或其可药用的盐: 2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R3选自 (i)任选取代的-(C1-C2)烷基-杂环基S前提是R1为任选取代的吡唑；和 (?)任选取代的杂环基L3.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代。4.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为-CR9=N-O-Rltl,其中R9为氢或(C1-C4)烷基；且Rltl为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；且 R3为任选取代的杂环基、5.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中R1为-CR9=N-O-Rltl,其中R9为(C1-C2)烷基；且Rltl为氢或(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被一个OH基团取代。6.权利要求2或3的化合物或其可药用的盐，其中R3为-甲基-杂环基S其中杂环基1为5或6元饱和的N-杂环，该杂环通过N-原子连接并任选在连接N原子的非邻位另外具有I个选自N和O的环杂原子，其中任何另外的环N-原子被(C1-C4)烷基取代。7.权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为杂环基S其中杂环基1为4、5、6或7元饱和的N-杂环，该环通过N-原子连接并任选在该连接N-原子的非邻位具有另一个独立选自N和O的环杂原子，其中所述N-杂环为任选如下被取代的: (i)在一个或两个环C原子上被一个或两个独立选自下列的取代基取代:-OH、卤代、-NH2、-NH-C00(C「C4)烷基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、- O(C1-C4)烷基、杂环基2和(C1-C4)烷基； 其中杂环基2为5或6-元饱和的N-杂环2，该环通过N-原子连接； (?)在任选存在的另外的环N原子上被一个选自下列的取代基取代CCOO(C1-C4)烷基、-(C5-C6)环烷基、苯基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者 (iii)被两个连接于相同碳原子上的基团取代并且所述基团结合形成具有I个环O原子的环状4、5或6元饱和的环系。8.权利要求7的化合物或其可药用的盐，其中R3为杂环基S其中杂环基1为4、5、6或7元饱和的N-杂环，该杂环通过N-原子连接并任选在连接N原子的非邻位具有一个独立选自N和O的环杂原子，其中所述N-杂环为任选如下被取代的: (i)在一个或两个环C原子上被一个或两个独立选自下列的取代基取代:0H、卤代、-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N((CrC3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基 2 和(C1-C4)烷基；其中杂环基2为5或6-元饱和的N-杂环2，该杂环通过N原子连接； (?)在任选存在的另外的环N原子上被一个选自下列的取代基取代:-(C5-C6)环烷基、苯基和(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者 (iii)被两个连接于相同碳原子上的基团取本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用的盐：其中R1选自(i)吡唑基，任选被(C1‑C4)烷基取代，所述(C1‑C4)烷基任选被一个OH基团取代，和(ii)‑CR9=N‑O‑R10，其中R9为氢或(C1‑C4)烷基；且R10为氢或(C1‑C4)烷基，所述(C1‑C4)烷基任选被一个OH基团取代；R2选自氢和卤素；且R3为‑(C0‑C2)烷基‑杂环基1,其中所述杂环基1为4、5、6、7或8元饱和的或部分不饱和的N‑杂环，该杂环通过N原子连接并且任选在所述连接N原子的非邻位另外具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1，且环O原子的总数不超过1，其中N‑杂环是任选如下取代的，(i)被一、二或三个独立选自下列的取代基取代：–OH、卤代、‑CONH2、‑CONH(C1‑C4)烷基、‑CON((C1‑C4)烷基)2、‑COO(C1‑C4)烷基、–NH2、‑NH‑COO(C1‑C4)烷基、‑NH(C1‑C3)烷基、‑N((C1‑C3)烷基)2、–O(C1‑C4)烷基、杂环基2、‑(C3‑C8)环烷基、苯基和(C1‑C4)烷基，所述(C1‑C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；其中杂环基2为5或6‑元饱和的或部分不饱和的单环状基团，具有1或2个独立选自N和O的环杂原子，其中环O原子的总数不超过1，并且任选被一个或两个独立选自OH和(C1‑C4)烷基的取代基取代；或(ii)被两个连接于相同碳原子上的基团取代，并且所述基团结合形成环状4、5、6或7元饱和的或部分不饱和的环系，该环系任选具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1，所述环系任选被–OH或(C1‑C4)烷基取代；其中所述取代的N‑杂环任选被1个或2个另外的(C1‑C4)烷基取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈超，邓海兵，郭海兵，贺峰，L·江，梁芳，米沅，万惠新，徐耀昌，俞弘平，张继悦杰夫，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。