作为H3受体抑制剂的包含哌啶和哌嗪环的氨基甲酸酯/脲衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物或其盐，其中取代基如说明书中所定义；还涉及其制备方法，以及用于治疗与H3受体抑制相关的疾病的包含其的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为H3受体抑制剂的包含哌啶和哌嗪环的氨基甲酸酯/脲衍生物本专利技术涉及氨基甲酸酯/脲衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及包含其的药物。组胺是多功能的化学递质，其通过特定的细胞表面G-蛋白偶联受体(GPCR)发出信号。迄今为止，四种组胺受体亚型已经确定：H1、H2、H3和H4。H3受体是突触前GPCR，其主要在中枢神经系统中被发现，但还在外周神经系统中发现存在有较低水平。H3受体的基因编码已经在许多种生物体(包括人类)中报道过，并且此基因的可变剪接显示将导致产生多种亚型。H3受体是自身和异身受体，其活化导致大脑中来自神经元的神经递质(包括组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和谷氨酸盐)释放减少，并且参与调节例如睡眠与觉醒、给食和记忆的过程。在某些系统中，H3受体可以是组成性的活性。H3受体拮抗剂增加大脑组胺和其它神经递质的释放，其依次引起觉醒状态延长、认知过程改善、食物摄取减少和前庭反射的正常化。H3受体拮抗剂如Lazewska和Kiec-Kononowicz,ExpertOpinTherPatents,2010,20(9),1147-1169；Raddatz等人,CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,153-169；WO2007052124；WO2007016496和WO2004101546中所述。由于组胺通路涉及种类繁多的病症，特别是带有白天睡眠过度的睡眠与觉醒病症，例如发作性睡病，H3受体拮抗剂被认为可以用于所述病症的药物治疗。目前需要提供作为良好的药物备选物的新的H3受体拮抗剂。具体而言，优选的化合物应该与H3受体有效结合，并同时对其它受体显示出弱的亲和力，例如介导显著副反应的受体，例如hERG通道，其可以导致心血管副反应。它们应该能够从胃肠道良好吸收，具有足够的代谢稳定性，具有有利的药代动力学特性，充分的大脑摄取，迅速起效并有足够长的持续时间。例如，发作性睡病的治疗，所述化合物的药代动力学特性应该导致白天期间的良好觉醒，但同样应导致对夜晚睡眠的最小影响。该药物备选物应该是无毒的且几乎不表现出副作用。此外，理想的药物备选物将能够以稳定、不吸潮和容易配制的物理形式存在。本专利技术的化合物是H3受体拮抗剂，并因此有效地用于治疗多种病症，特别是发作性睡病。第一方面，本专利技术涉及式I化合物或其盐，其中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基或C3-6环烷基-C1-4烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基-C1-4烷基可以被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代一次或多次；且其中所述C3-6环烷基或C5-6环烯基可以被卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基或C1-4烷氧基取代一次或多次；m是1或2；n是0、1、2、3或4；R2各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-4烷基-氨基-C1-6烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；或者C3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中该C3-6环烷基可以直接与亚甲基连接或通过C1-2亚烷基连接，并且其中C3-6环烷基可以被卤素取代一次或多次；或者在相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起形成C3-6环烷基；X1是氧或–N(R4)-；R4是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-2烷基；p是1且q是1；p是0且q是1；或p是0且q是0；r是0、1、2、3或4；R3各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-4烷基-氨基-C1-6烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；或者C3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中该C3-6环烷基可以直接与亚甲基连接或通过C1-2亚烷基连接，并且其中C3-6环烷基可以被卤素取代一次或多次卤素；或者在相同碳原子上的两个R3与所述碳原子一起形成C3-6环烷基；A是五至六元单环或八至十元稠和二环芳香环系，其中所述环系可以包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环系可以被R5取代一次或多次；R5各自独立地是卤素；氰基；硝基；羟基；氨基；-C(O)H；-C(O)NH2；-C(O)OH；–X2-R6；或–X3-B1；X2是选自键；羰基；氧；硫；-S(O)-；-S(O)2-；氨基，其可以被C1-4烷基取代；-N(Ra)-C(O)-；-C(O)-N(Rb)-；-C(O)-O-；-O-C(O)-；-N(Rc)-S(O)2-；-S(O)2-N(Rd)-；和-NHC(O)NH-；Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或C1-4烷基；R6是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6卤代烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；X3是键或C1-3亚烷基，其中C1-3亚烷基的一个碳原子可以被选自以下的基团代替：羰基；氧；硫；-S(O)-；-S(O)2-；氨基，其可以被C1-4烷基取代；N(Re)-C(O)-；-C(O)-N(Rf)-；-C(O)-O-；-O-C(O)-；-N(Rg)-S(O)2-；-S(O)2-N(Rh)-；和-NHC(O)NH-；Re、Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或C1-4烷基；B1是三至七元单环环系，其可以是芳香的、饱和或不饱和的非芳香的，并且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可以被R7取代一次或多次；R7各自独立地是卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或者在相同环原子上的两个R7一起是氧代；或者在相邻环原子上的两个R5与所述环原子一起形成稠合的五至七元单环不饱和非芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可以依次被R8取代一次或多次；并且其中R8各自独立地是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，或者在相同环原子上的两个R8一起是氧代；条件是以下化合物除外：N-[(3R)-1-[7-[[(2,4-二氯苯基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其盐，其中，R1是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C5‑6环烯基或C3‑6环烷基‑C1‑4烷基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或C3‑6环烷基‑C1‑4烷基可以被卤素、羟基或C1‑4烷氧基取代一次或多次；且其中所述C3‑6环烷基或C5‑6环烯基可以被卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟基烷基或C1‑4烷氧基取代一次或多次；m是1或2；n是0、1、2、3或4；R2各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑4烷氧基‑C1‑6烷基、氨基‑C1‑6烷基、C1‑4烷基‑氨基‑C1‑6烷基、二(C1‑4烷基)‑氨基‑C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、C2‑6烯基、C2‑6卤代烯基、C2‑6炔基或C2‑6卤代炔基；或者C3‑6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中该C3‑6环烷基可以直接与亚甲基连接或通过C1‑2亚烷基连接，并且其中C3‑6环烷基可以被卤素取代一次或多次；或者在相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起形成C3‑6环烷基；X1是氧或–N(R4)‑；R4是氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或C3‑6环烷基‑C1‑2烷基；p是1且q是1；p是0且q是1；或p是0且q是0；r是0、1、2、3或4；R3各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑4烷氧基‑C1‑6烷基、氨基‑C1‑6烷基、C1‑4烷基‑氨基‑C1‑6烷基、二(C1‑4烷基)‑氨基‑C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、C2‑6烯基、C2‑6卤代烯基、C2‑6炔基或C2‑6卤代炔基；或者C3‑6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中该C3‑6环烷基可以直接与亚甲基连接或通过C1‑2亚烷基连接，并且其中C3‑6环烷基可以被卤素取代一次或多次；或者在相同碳原子上的两个R3与所述碳原子一起形成C3‑6环烷基；A是五至六元单环或八至十元稠和二环芳香环系，其中所述环系可以包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环系可以被R5取代一次或多次；R5各自独立地是卤素；氰基；硝基；羟基；氨基；‑C(O)H；‑C(O)NH2；‑C(O)OH；–X2‑R6；或–X3‑B1；X2是选自键；羰基；氧；硫；‑S(O)‑；‑S(O)2‑；氨基，其可以被C1‑4烷基取代；‑N(Ra)‑C(O)‑；‑C(O)‑N(Rb)‑；‑C(O)‑O‑；‑O‑C(O)‑；‑N(Rc)‑S(O)2‑；‑S(O)2‑N(Rd)‑；和‑NHC(O)NH‑；Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或C1‑4烷基；R6是C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；C1‑6氰基烷基；C1‑6羧基烷基；C1‑6羟基烷基；C1‑4烷氧基‑C1‑6烷基；C1‑4烷氧基‑C1‑4烷氧基‑C1‑6烷基；C1‑4烷基羰基‑C1‑6烷基；C1‑4烷氧基羰基‑C1‑6烷基；C1‑4烷基羰基氧基‑C1‑6烷基；C1‑6氨基烷基；C1‑4烷基氨基‑C1‑6烷基；二(C1‑4烷基)氨基‑C1‑6烷基；氨基羰基‑C1‑6烷基；C1‑4烷基氨基羰基‑C1‑6烷基；二(C1‑4烷基)氨基羰基‑C1‑6烷基；C1‑4烷基羰基氨基‑C1‑6烷基；C1‑4烷基氨基磺酰基‑C1‑6烷基；二(C1‑4烷基)氨基磺酰基‑C1‑6烷基；C2‑6烯基；C2‑6卤代烯基；C2‑6炔基；C2‑6卤代炔基；X3是键或C1‑3亚烷基，其中C1‑3亚烷基的一个碳原子可以被选自以下的基团代替：羰基；氧；硫；‑S(O)‑；‑S(O)2‑；氨基，其可以被C1‑4烷基取代；N(Re)‑C(O)‑；‑C(O)‑N(Rf)‑；‑C(O)‑O‑；‑O‑C(O)‑；‑N(Rg)‑S(O)2‑；‑S(O)2‑N(Rh)‑；和‑NHC(O)NH‑；Re、Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或C1‑4烷基；B1是三至七元单环环系，其可以是芳香的、饱和或不饱和的非芳香的，并且其可以包含1‑4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可以被R7取代一次或多次；R7各自独立地是卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；或者在相同环原子上的两个R7一起是氧代；或者在相邻环原子上的两个R5与所述环原子一起形成稠合的五至七元单环不饱和非芳香环系，其可以包含1‑4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可以被R8取代一次或多次；并且其中R8各自独立地是卤素、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基，或者在相同环原子上的两个R8一起是氧代；条件是以下化合物除外：N‑[(3R)‑1‑[7‑[[(2,4‑二氯苯基)甲基]...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.08 CN PCT/CN2011/080529;2012.09.13 CN PCT/1.式I化合物或其盐，其中，R1是C1-6烷基或C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基可以被羟基或C1-4烷氧基取代一次或多次；m是1或2；n是0；X1是氧；p是1且q是1；p是0且q是1；或p是0且q是0；r是0；A是五至六元单环或八至十元稠合二环芳香环系，其中所述环系可以包含1至4个选自氮和硫的杂原子，并且其中所述环系可以被R5取代一次或多次；R5各自独立地是卤素；氰基；-C(O)NH2；-C(O)OH；–X2-R6；或–X3-B1；X2是选自键；羰基；氧；-C(O)-N(Rb)-；或-C(O)-O-；；Rb是氢或C1-4烷基；R6是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；X3是键；-C(O)-N(Rf)-；Rf是氢；B1是饱和的三至七元单环环系，并且其可以包含1-4个选自氮和氧的杂原子，其中该环系可以被氧代基团取代。2.如权利要求1所述的式I化合物或其盐，其中p是1且q是1。3.如权利要求1或2所述的式I化合物或其盐，其中R1是异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，且m是1。4.如权利要求1或2所述的式I化合物或其盐，其中A是六元单环芳香环系，其中所述环系包含1-3个氮原子，且其中所述环系可以被R5取代一次或多次。5.如权利要求1所述的式I化合物或其盐，其中R1是异丙基；m是1；X1是氧；p是1且q是1；n是0；A是R5-1、R5-3和R5-4各自是氢；R5-2是卤素；氰基；-C(O)NH2；或–X2-R6；X2是选自键；羰基；氧；-C(O)-NH-；和-C(O)-O-；R6是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；或C1-4烷氧基-C1-6烷基。6.如权利要求1所述的式I化合物，其中所述化合物选自：1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环戊基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(4-(异丙氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-乙酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯；1-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；1-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；1-(3-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；1-(3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(4-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-乙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基氧基)哌啶-1-基)烟酸；1-(5-乙酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(环丁基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基4-异丙基哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-(1-羟基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；(R)-1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-(1-羟基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；(S)-1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-(1-羟基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；(R)-1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基4-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；(S)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王铁林，张学春，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH