含有头孢菌素结构的化合物以及制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了含有头孢菌素结构的新化合物以及该化合物的制备方法和用途。该含有头孢菌素结构的新化合物制备成的药物比其他形式的药物或药剂在治疗眼内炎疾病的效果更好。

【技术实现步骤摘要】
含有头孢菌素结构的化合物以及制备方法和用途
本专利技术公开了含有头孢菌素结构的化合物以及该化合物的制备方法和用途。
技术介绍
头孢菌素杀菌与β内酰胺类抗生素(如青霉素)有相同的反应模式。头孢菌素破坏细菌细胞壁肽聚糖的合成。肽聚糖对细菌，尤其是革兰氏阳性菌细胞壁的结构完整性起着重要的作用。眼内炎为一种累及眼球内层、玻璃体、巩膜的炎症，多数眼内炎为细菌或真菌感染所致。细菌感染途径可以为外伤，手术造成的眼球伤口，也可以为血源性(细菌经血流传播至眼内)。眼内炎的症状常常较重，主要有眼痛、充血、严重畏光和视力急剧下降。眼内炎的症状常常较重，主要有眼痛、充血、严重畏光和视力急剧下降。在本专利制备的含有头孢菌素的化合物在治疗眼内炎时与聚合物简单直接包裹头孢菌素制成的纳米制剂进行比较，本专利所专利技术的药物在治疗眼内炎和严重感染的眼部疾病模型时药物治疗效果非常好，效果远超越聚合物简单直接包裹头孢菌素的纳米制剂。
技术实现思路
本专利技术的内容如下：本专利技术公开了下式I所示的头孢菌素偶联的多嵌段共聚物，其结构如下：其中PEG指的是聚乙二醇，分子量为100-100000，n＝1-200之间的整数；优选n＝1-100之间的整数。本专利技术共聚物的制备方法，其特征在于：1)以甲氧基聚乙二醇胺和柠檬酸反应得到化合物A；2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反应得到聚合物B，其中n＝1-200的整数，优选1-100；3)聚合物B与头孢菌素C反应得到最终产物；头孢菌素C其中头孢菌素C商购。合成的含有头孢菌素的化合物的最终产物的所述化学步骤所需溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂。用途为制备治疗眼内炎的药物。本专利技术的制备方法具体如下：1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸；2)甲氧基聚乙二醇胺与柠檬酸溶解在溶剂中，混合反应过夜，干燥得到化合物A；3)将乙酰基-癸二酸与化合物A混合，在100-200℃下反应，反应时间10min至10h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到聚合物B；4)将头孢菌素C与聚合物B至于溶剂中1-96小时，超声反应1-30分钟后，在烘箱中抚育得到式I聚合物，而后在0-零下30℃中均质器高速搅拌1-10分钟，旋转挥发得到粗产物，后处理得到终产物式I聚合物的纳米制剂。其反应方程式如下：本专利技术得到的含有头孢菌素结构的聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比头孢菌素延长很多，该类化合物在治疗眼内炎的模型时效果极佳。在本专利制备的终产物制成的纳米制剂在治疗眼部疾病的比较中，本专利化合物的药物治疗效果非常好，完全超越由聚合物直接包裹头孢菌素(并未与头孢菌素偶联)的纳米制剂。附图说明：图1-4实施例1-4的终产物的核磁共振图谱。图5-8实施例1-4制成的纳米粒子、癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹头孢菌素纳米粒和头孢菌素普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。具体实施方式下面具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术不仅局限以下实施例。制备实施例如下：实施例11)癸二酸47g在600ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；2)甲氧基聚乙二醇胺6.0g，柠檬酸73mg，二环己基碳二亚胺162mg和吡啶8.0mg混合加入32ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物；3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中，在180℃下减压溶聚反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥；4)将150mg头孢拉定和步骤3的850mg聚合物放入8ml二甲基亚砜和14ml的二氯甲烷溶液中48小时；超声5分钟；然后置入烘箱中1小时；于零下10-20度中均质器超高速搅拌3分钟，而后放入2％的聚乙烯醇溶液中600转搅拌3小时；离心收集后冻干，即得终产物的纳米粒子。实施例21)癸二酸35g在500ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；2)甲氧基聚乙二醇胺6.5g，柠檬酸70mg，二环己基碳二亚胺168mg和吡啶8.2mg混合加入32ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物；3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中，在180℃下减压溶聚反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥；4)将180mg头孢沙定和步骤3的700mg聚合物放入8ml二甲基亚砜和12ml的二氯甲烷溶液中24小时；超声5分钟；然后置入烘箱中2小时；于零下10-20度中均质器超高速搅拌3分钟，而后放入1％的聚乙烯醇溶液中600转搅拌3小时；离心收集后冻干，即得终产物的纳米粒子。实施例31)癸二酸50g在500ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；2)甲氧基聚乙二醇胺6.5g，柠檬酸73mg，二环己基碳二亚胺168mg和吡啶8.2mg混合加入32ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物；3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中，在180℃下减压溶聚反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥；4)将120mg头孢克洛和步骤3的800mg聚合物放入8ml二甲基亚砜和12ml的二氯甲烷溶液中48小时；超声5分钟；然后置入烘箱中1小时；于零下10-20度中均质器超高速搅拌3分钟，而后放入8％的胆酸溶液中600转搅拌3小时；离心收集后冻干，即得终产物的纳米粒子。实施例41)甲氧基聚乙二醇胺3g，柠檬酸45mg，二环己基碳二亚胺200mg和吡啶6mg混合加入20ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥；2)将乙酰基-癸二酸20g(商购)和第1步产品混合放入烧瓶中，在170℃下反应1.5小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥得到聚合物(结构或与自制的稍有不同，分子量或因商购质量而不同)；3)将50mg头孢洛宁和该聚合物150mg放入由1ml甲醇和1ml二氯甲烷混合的溶液中；超声2分钟；然后置入烘箱中24小时；于零下10-20度中，均质器高速搅拌2分钟，产物放入3％的胆酸溶液中600转搅拌4小时；离心收集后冻干，即得化合物的微球。效果实验如下：将实施例1-4制备的样品以及和癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹的头孢菌素的纳米粒药物组(未发生化学偶联反应，头孢菌素没有结构变化)，头孢菌素普通制剂(粉针剂)分别进行稳定性试验、药物体外释放试验以及眼内炎的药效作用试验。稳定性试验：将实施例1组制备的样品以及癸二酸-乙二醇共聚物包裹的头孢菌素的纳米粒药物组，头孢菌素普通制剂取同量(以头孢菌素计)分别测定吸光度值。而后三组放入20度温箱中3个月，随后取出测定纳米吸光度值，结果可见实施例1-4组与普通制剂组的头孢菌素的吸光度值前后无改变，而包裹的纳米粒组吸光度分别下降26％，22％，21％，17％。药物体外释放试验：将实施例1-4组，癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹的头孢菌素的纳米粒药物组以及头孢菌素普通制剂组分别称取等量的药物(以头孢菌素计，每组含10mg头孢菌素)，而后将各组药物至于试管中，用PBS缓冲液浸泡后，在摇床中37摄氏度下振摇，定时取样后，在紫外分光光度计下测定本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式所示的结构中含有头孢菌素的新化合物，其结构如下：其中R为烷烃、芳香烃或不饱和的烷烃或不饱和烃，可为烷氧基，卤族或卤族烷烃，含脂键的烷烃或不饱和烃，也可为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、或吡喃基。

【技术特征摘要】
2012.11.28 CN 201210510008.3;2012.11.28 CN 20121051.如下式所示的结构中含有头孢菌素的化合物，其结构如下：其中R为烷基、不饱和烃基、烷氧基、卤族、卤族烷基、含脂键的烷基、含脂键的不饱和烃基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基或羟基，n＝1-200之间的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中PEG指的是聚乙二醇，分子量为100-100000。3.根据权利要求1所述的化合物，R为CH3，CH3O，CH3COOCH2，Cl，Br，OH。4.根据权利要求1所述的化合物，其结构如下：含头孢拉定的化合物含头孢沙定的化合物含头孢克洛的化合物5.根据权利要求1所述的化合物，其中R为烷基、不饱和烃...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨子剑，杨静，高强，
申请(专利权)人：杨子剑，
类型：发明
国别省市：北京;11