含有克里唑蒂尼结构的新化合物以及制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了含有克里唑蒂尼结构的新化合物以及该化合物的制备方法和用途。该含有克里唑蒂尼结构的新化合物制备成的药物比其他形式的药物或药剂在治疗青光眼疾病以及保护视神经上的效果更好。

New compounds containing triazole was Kerrey structure and preparation method and application thereof

The invention discloses a new triazole compounds containing Kerrey Platini structure and its compound preparation method and application thereof. To prepare the drug containing Kerrey with tiny structures of the new compounds than drugs or other forms of drug in the treatment of glaucoma and optic nerve protection effect is better.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了含有克里唑蒂尼结构的新化合物以及该化合物的制备方法和用途。
技术介绍
克里唑蒂尼，中文名又称克里替尼，英文名crizotinib，美国食品药品管理局(FDA)批准克里唑替尼(商品英文名Xalkori)治疗间变性淋巴瘤激酶基因表达异常的晚期(局部晚期或转移性)非小细胞肺癌。Xalkori的临床治疗方案为单一用药，后有报道其在神经和新生血管性青光眼上的作用。截止到2012年，世界上有六千五百万人患有青光眼病，其中四千五百万人是原发性开角型青光眼，一千五百力人是原发性闭角型青光眼。青光眼的一个主要致盲因素就是眼内压(intraocularpressure，IOP)升高。目前，主要从两个方面来治疗青光眼，一是降低眼内压，其作用机制是通过促进房水引流、减少房水生成和高渗脱水作用从而降低眼压；二是保护视神经，青光眼视神经损害最终导致视力功能丧失，视神经保护治疗措施包括降低眼压，使用钙拮抗剂，抗氧化剂，免疫疗法，补充和替代疗法，潜在的细胞修复和基因治疗，并非所有的视神经保护手段均可用于临床，不少尚在实验研究阶段，其效果欠佳。本专利技术的克里唑蒂尼偶联多嵌段共聚物，可以使制备的含有克里唑蒂尼的新结构在水中溶解，很好的控制药物递送量，进而达到治疗青光眼疾病或衍生视神经损伤病症。在本专利制备的含有克里唑蒂尼的新化合物在治疗青光眼时与聚合物简单包裹克里唑蒂尼制成的纳米制剂进行比较，本专利所专利技术的药物效果远超越聚合物简单包<br>裹克里唑蒂尼的纳米制剂，药物治疗效果非常好。而且本专利发现克里唑蒂尼的普通制剂的具有很好的降眼压效果。
技术实现思路
本专利技术的内容如下：本专利技术公开了下式I所示的克里唑蒂尼偶联的多嵌段共聚物，其结构如下：其中PEG指的是聚乙二醇，分子量为100-100000，n＝1-200之间的整数；优选n＝1-100之间的整数。本专利技术共聚物的制备方法，其特征在于：1)以甲氧基聚乙二醇胺和柠檬酸反应得到化合物A；2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反应得到聚合物B，其中n＝1-200的整数，优选1-100；3)聚合物B与含克里唑蒂尼的C反应得到最终产物；化合物A；聚合物B；克里唑蒂尼C其中合成最终产物的所述化学步骤任选溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂。用途为制备治疗青光眼的药物以及保护神经的药物。本专利技术的制备方法具体如下：1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸；2)甲氧基聚乙二醇胺与柠檬酸溶解在溶剂中，混合反应过夜，干燥得到化合物A：3)将乙酰基-癸二酸与化合物A混合，在100-200℃下反应，反应时间10min至10h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到聚合物B；4)将克里唑蒂尼C与聚合物B至于溶剂中1-96小时，超声反应1-20分钟后，在烘箱中抚育得到式I聚合物，而后在0-零下30℃中均质器高速搅拌1-10分钟，旋转挥发得到粗产物，后处理得到终产物式I聚合物的纳米制剂。其反应方程式如下：本专利技术得到的含有克里唑蒂尼结构的聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比克里唑蒂尼延长很多，该类新化合物在治疗青光眼种效果极佳，在保护视神经作用明显。在本专利制备的终产物制成的纳米制剂在治疗眼部疾病的比较中，本专利新化合物的药物治疗效果非常好，完全超越由聚合物直接包裹克里唑蒂尼(并未与克里唑蒂尼偶联)的纳米制剂。附图说明：图1实施例1的终产物的核磁共振图谱。图2实施例1制成的纳米粒子、癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹克里唑蒂尼纳米粒和克里唑蒂尼普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。图3实施例1制成的纳米粒子、癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹克里唑蒂尼制成的纳米粒子在视神经的保护作用的比较图具体实施方式下面具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术不仅局限以下实施例。制备实施例如下：实施例11)癸二酸45g在500ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；2)甲氧基聚乙二醇胺6g，柠檬酸72mg，二环己基碳二亚胺185mg和吡啶8mg混合加入32ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物；3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中，在180℃下减压溶聚反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥；4)将200mg克里唑蒂尼待用和步骤3的700mg聚合物放入8ml二甲基亚砜和10ml的二氯甲烷溶液中24小时；超声5分钟；然后置入烘箱中2小时；于零下10度中均质器超高速搅拌2分钟，而后放入1.5％的聚乙烯醇溶液中500转搅拌3小时；离心收集后冻干，即得终产物的纳米粒子。实施例21)甲氧基聚乙二醇胺4g，柠檬酸55mg，二环己基碳二亚胺260mg和吡啶6mg混合加入20ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥；2)将乙酰基-癸二酸20g(商购)和第1步产品混合放入烧瓶中，在170℃下反应1.5小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥得到聚合物(结构或与自制的稍有不同，分子量或因商购质量而不同)；3)将30mg克里唑蒂尼和该聚合物150mg放入由0.5ml甲醇和1ml二氯甲烷混合的溶液中；超声2分钟；然后置入烘箱中24小时；于零下20度中，均质器高速搅拌3分钟，产物放入5％的胆酸溶液中600转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得新化合物的微球。效果实验如下：将实施例1-2制备的样品以及和癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹的克里唑蒂尼的纳米粒药物组(未发生化学偶联反应，克里唑蒂尼没有结构变化)，克里唑蒂尼普通制剂(粉针剂)分别进行稳定性试验、药物体外释放试验以及清光眼和神经保护的药效作用试验。稳定性试验：将实施例1组制备的样品以及癸二酸-乙二醇共聚物包裹的克里唑蒂尼的纳米粒药物组，克里唑蒂尼普通制剂取同量(以克里唑蒂尼计)分别测定吸光度值。而后三组放入20度温箱中3个月，随后取出测定吸光度值，结果可见实施例1-2组与普通制剂组的克里唑蒂尼的吸光度值前后无改变，而包裹的纳米粒组吸光度下降21％。药物体外释放试验：将实施例1组，癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹的克里唑蒂尼的纳米粒药物组以及克里唑蒂尼普通制剂组分别称取等量的药物(以克里唑蒂尼计，每组含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下式所示的结构中含有克里唑蒂尼的多嵌段共聚物，其结构如下： 。

【技术特征摘要】
1.如下式所示的结构中含有克里唑蒂尼的多嵌段共聚物，其结构如下：
。
2.权利要求1的共聚物，其中PEG指的是聚乙二醇，分子量为100-100000，n＝1-200之间的整数；优选n＝1-100之间的整数。
3.如权利要求1的共聚物的制备方法，其特征在于：
1)以甲氧基聚乙二醇胺和柠檬酸反应得到化合物A；
2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反应得到聚合物B，其中n＝1-200的整数，优选1-100；
3)聚合物B与含克里唑蒂尼C反应得到最终产物；
化合物A；
聚合物B；
克里唑蒂尼C。
4.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨子剑，杨静，高强，
申请(专利权)人：杨子剑，
类型：发明
国别省市：北京;11