蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类化合物蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物，以及制备方法和用途。该蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物比其他形式的药物或药剂在治疗眼部疾病上效果更佳。

Anthracene ring antibiotic coupling non-linear block copolymer and preparation method and application thereof

The invention discloses a compound, anthracene ring antibiotic coupling non-linear block copolymer, and a preparation method and use thereof. The anthracycline antibiotic coupled non-linear multiblock copolymer is better than other types of drugs or agents in the treatment of ocular diseases.

【技术实现步骤摘要】
蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物及其制备方法和应用
本专利技术公开了一类新的化合物蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物，以及制备方法和用途。
技术介绍
蒽环类抗生素是一种抗有丝分裂并且极具细胞毒性的药物。多柔比星能成功抑制多种恶性肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤。其作用机理是药物可穿透进入细胞，与染色体结合。药物结构中的平面环插入碱基对之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。但通过该机制产生抗增生作用所需的多柔比星浓度比临床治疗中肿瘤部位的药物浓度要高。此外蒽环类抗生素还与氧化还原作用有关，可参与反应得到细胞毒化合物，如过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢等。蒽环类抗生素的作用部位可能在细胞膜，目前蒽环类抗生素针对各种疾病的药效学作用还没有在科学界达成共识，针对每种疾病的作用机制都没有共性，有待进一步的科学研究得以解释。蒽环类抗生素目前应用广泛，但是在临床角度往往需要将其变成盐，例如多柔比星，常见药用形式是盐酸多柔比星，即需变成盐酸盐，因多柔比星本身溶解度很低，不转化成盐的形式，无法应用。而变成盐酸盐后，多柔比星的药效学功能大幅下降，因此这给临床应用带来很大困难。蒽环类抗生素的另一个缺点是由于本身强的细胞毒作用，因此本身的毒性很大，经常在使用后10天左右出现明显的骨髓抑制，使用一周后，即可表现非常明显的胃肠道不良反应和心脏毒性，因此用药时须精准计算后才能应用，而且此药的半衰期很短，同样给应用带来局限。当把蒽环类药物应用在眼部时，剂量与药效关系非常敏感，本专利技术的蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物，可以使制备的含有蒽环类抗生素的新结构在水中溶解，很好的控制药物递送的量，进而达到治疗眼内新生血管性疾病或病症。在本专利制备的终产物在治疗眼部新生血管时与聚1，6-双(对羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇简单包裹多柔比星的纳米粒进行比较，本专利新产品的药物效果完全超越聚1，6-双(对羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇简单包裹多柔比星的纳米或微球制剂，药物治疗效果非常好。
技术实现思路
本专利技术的内容如下：本专利技术公开了下式I所示的蒽环类抗生素偶联的非线性多嵌段共聚物，其结构如下：其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、OH、CH3、CH2OH、或OCH3，R6为H、OH、CH3、CH2OH、OCH3、COCH3或COCH2OH，R7、R8各自独立为H、OH、CH3、OCH3、COCH3或OR9，n＝1-20之间的整数，优选n＝1-10；其中R9为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、或吡喃基。优选其中R1、R2、R3、R4各自独立为H、OH、或OCH3，R5为OH，R6为H、OH、COCH3或COCH2OH，R7、R8各自独立为OH、CH3、OCH3、COCH3，n＝1-20之间的整数。更优选其中R1为H或OCH3，R2为H，R3、R4和R5均为OH，R6为COCH3或COCH2OH，R7、R8各自独立为OH、CH3或OR9，n＝1-200之间的整数(优选n＝1-100)；其中R9为吡喃基。PEG指聚乙二醇，即-C2H4(OC2H4)W-，其中W＝1-500之间的整数，优选1-300。所述的聚合物分别为：1)R1为OCH3，R2为H，R3、R4和R5均为OH，R6为COCH2OH，R7为CH3，R8为OH，n＝1-200之间的整数(优选n＝1-100)；2)R1为OCH3，R2为H，R3、R4和R5均为OH，R6为COCH2OH，R7为CH3，R8为OR9，R9为吡喃基，n＝1-200之间的整数(优选n＝1-100)；3)R1为OCH3，R2为H，R3、R4和R5均为OH，R6为COCH3，R7为CH3，R8为OH，n＝1-200之间的整数(优选n＝1-100)；4)R1、R2为H，R3、R4和R5均为OH，R6为COCH3，R7为CH3，R8为OH，n＝1-200之间的整数(优选n＝1-100)。最有选结构如下：本专利技术共聚物的制备方法，其特征在于：1)以甲氧基聚乙二醇胺和羟基戊二酸反应得到化合物A；2)化合物A和乙酰化的1，6-双(对羧基苯氧基)己烷反应得到聚合物B，其中n＝1-200的整数，优选1-100；3)聚合物B与蒽环类抗生素C反应得到最终产物；优选，其中蒽环类抗生素C选自多柔比星，阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、道诺红霉素、伊达比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋红霉素。其中步骤1)任选使用溶剂，所述溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二环己基碳二亚胺中的一种或多种；步骤3)任选使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。本专利技术的制备方法具体如下：1)将1，6-双(对羧基苯氧基)己烷在乙酸酐中回流，形成乙酰化的1，6-双(对羧基苯氧基)己烷(也可以商购)；2)甲氧基聚乙二醇胺与羟基戊二酸溶解在溶剂中混合，在室温下反应过夜，干燥得到化合物A；3)将乙酰化的1，6-双(对羧基苯氧基)己烷与化合物A混合，在100-200℃下反应，反应时间20min至2h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到聚合物B；4)将蒽环类抗生素C与聚合物B至于溶剂中3-48小时，在0-零下30℃中超声反应1-20分钟后，而后均质器高速搅拌1-10分钟，旋转挥发得到粗产物，后离心冻干处理得到终产品式I聚合物的适宜制剂。其反应方程式如下：本专利技术得到的含有蒽环类抗生素结构的聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比蒽环类抗生素延长很多，该类新化合物解决了蒽环类药物的应用局限性。本专利制备的终产物可以治疗或预防的疾病或病症，主要涉及视网膜和脉络膜疾病，其特征在于治疗的疾病或病症在患者眼部。其特征在于，所述的视网膜和脉络膜疾病是年龄相关性黄斑变性疾病，增生型糖尿病性视网膜病，增生性玻璃体视网膜病变，早产儿视网膜病变，病理性近视，假定眼组织胞浆菌病综合征，视网膜分支静脉阻塞，视网膜中央静脉阻塞，视网膜分支动脉阻塞，视网膜中央动脉阻塞等。本专利技术得到的含有蒽环类抗生素结构的聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比蒽环类抗生素延长很多，该类新化合物解决了蒽环类药物的应用局限性。在本专利制备的终产物(即为权利要求一中的药物结构的纳米制剂)在治疗眼部疾病的比较中，本专利新聚合物的药物治疗效果非常好，完全超越-由聚合物直接包裹多柔比星的纳米制剂。附图说明：图1实施例1的终产物的核磁共振图谱。图2实施例1、1，6-双(对羧基苯氧基)己烷-乙二醇共聚物直接包裹多柔比星纳米粒和多柔比星普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。具体实施方式下面具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术不仅局限以下实施例。制备实施例如下：实施例11)1，6-双(对羧基苯氧基)己烷25g在500ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰化的1，6-双(对羧基苯氧基)己烷；2)甲氧基聚乙二醇胺3.5g，羟基戊二酸55mg，二环己基碳二亚胺165mg和吡啶8mg混合，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物；3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中，在180℃下减压熔融聚合反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式所示的蒽环类抗生素偶联的非线性多嵌段共聚物，其结构如下：

【技术特征摘要】
1.如下式所示的蒽环类抗生素偶联的非线性多嵌段共聚物，其结构如下：其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、OH、CH3、CH2OH、或OCH3，R6为H、OH、CH3、CH2OH、OCH3、COCH3或COCH2OH，R7、R8各自独立为H、OH、CH3、OCH3、COCH3或OR9，n＝1-200之间的整数；其中R9为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、或吡喃基，PEG指聚乙二醇，具体指-C2H4(OC2H4)W-，其中W＝1-500之间的整数。2.权利要求1的共聚物，其中R1、R2、R3、R4各自独立为H、OH、或OCH3，R5为OH，R6为H、OH、COCH3或COCH2OH，R7、R8各自独立为OH、CH3、OCH3、COCH3，n＝1-200之间的整数；其中W＝1-500之间的整数。3.权利要求1的共聚物，其中R1为H或OCH3，R2为H，R3、R4和R5均为OH，R6为COCH3或COCH2OH，R7、R8各自独立为OH、CH3或OR9，n＝1-200之间的整数；其中R9为吡喃基。4.权利要求1的共聚物，其分别为：1)R1为OCH3，R2为H，R3、R4和R5均为OH，R6为COCH2OH，R7为CH3，R8为OH，n＝1-200之间的整数；2)R1为OCH3，R2为H，R3、R4和R5均为OH，R6为COCH...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雅珍，李铁力，白毅，
申请(专利权)人：张雅珍，
类型：发明
国别省市：北京,11