2‑芳基‑4‑芳酰基‑三氮唑类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种2‑芳基‑4‑芳酰基‑三氮唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。所述的化合物结构通式如下：其中，各取代基的定义见权利要求书和说明书。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸酯钠盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点(相关报道参见Pettit G.R.,et al.Experiential,1989,45,209；Nam N.H.Current Medicinal Chemistry,2003,10,1697；Tron G.C.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(11),3033-3044.)。本专利技术涉及的2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。本专利技术涉及定义如下的通式M的化合物：其中，R为氢、氨基，X为C＝O、C＝N-OR4；R1～R3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子；R4为H、C1-C6烷基；本专利技术优选涉及定义如下的通式M的化合物：(1)R为氢时，X为C＝O、C＝N-OR4；R1～R3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子；R4为H、C1-C6烷基；(2)R为氨基时，X为C＝O；R1～R3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子。本专利技术优选涉及定义如下的通式M的化合物：其中，(1)R为氢时，X为C＝O、C＝N-OR4；R1～R3各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子；R4为H、C1-C3烷基；(2)R为氨基时，X为C＝O；R1～R3各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子。本专利技术最优选涉及定义如下的通式M的化合物：其中，(1)R为氢时，X为C＝O、C＝N-OR4；R1～R3各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴；R4为H、甲基；(2)R为氨基时，X为C＝O；R1～R3各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴。本专利技术的化合物还包括上述结构式所示化合物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。本专利技术优选的部分化合物结构如下：化合物12-苯基-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物22-(2-甲基苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物32-(4-甲基苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物42-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物52-(4-氟苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物62-(2-氯苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物72-(4-氯苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物82-(2-溴苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物92-(3-溴苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物102-(4-溴苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-5-氨基-1,2,3-三氮唑化合物112-苯基-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物122-(2-甲基苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物132-(4-甲基苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物142-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物152-(4-氟苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物162-(2-氯苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物172-(4-氯苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物182-(2-溴苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物192-(3-溴苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物202-(4-溴苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑化合物212-苯基-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑化合物222-(2-甲基苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑化合物232-(4-甲基苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑化合物242-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑化合物252-(4-氟苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑化合物262-(2-氯苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑化合物272-(4-氯苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑化合物282-(2-溴苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑化合物292-(3-溴苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑化合物302-(4-溴苯基)-4-(3,4,5-苯甲酰肟基)-1,2,3-三氮唑本专利技术的2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合物可以按照以下反应路线合成得到：以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，经缩合、成腙、缩合环化、去氨基及成肟等反应，制得2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合物。本专利技术所提供的2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合物制备方法简单可行，收率较高。本专利技术进一步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。具体实施方式通过下述实例将有助于理解本专利技术，但本专利技术的内容并不限于所举实例。本专利技术所用试剂均为市售，核磁共振谱AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由BrukeeEsqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。实施例1：2-氧-N-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)氰乙酰腙的制备将3,4,5-三甲氧基苯甲醛(5.34g,23.6mmol)、氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式M的2‑芳基‑4‑芳酰基‑三氮唑类化合物及其盐和水合物：其中，R为氢、氨基，X为C＝O、C＝N‑OR4；R1～R3各自独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6烷基氧基、卤素原子；R4为H、C1‑C6烷基。

【技术特征摘要】
1.通式M的2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合物及其盐和水合物：其中，R为氢、氨基，X为C＝O、C＝N-OR4；R1～R3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子；R4为H、C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：(1)R为氢时，X为C＝O、C＝N-OR4；R1～R3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子；R4为H、C1-C6烷基；(2)R为氨基时，X为C＝O；R1～R3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子。3.如权利要求1所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：(1)R为氢时，X为C＝O、C＝N-OR4；R1～R3各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子；R4为H、C1-C3烷基；(2)R为氨基时，X为C＝O；R1～R3各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子。4.如权利要求1所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：(1)R为氢时，X为C＝O、C＝N-OR4；R1～R3各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴；R4为H、甲基；(2)R为氨基时，X为C＝O；R1～R3各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴。5.如权利要求1-4任何一项所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：该类化合物还包括2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合物所形成的在药学上可接受的盐及其水合物。6.如权利要求5所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：所形成的在药学上可接受的盐为该化合物与酸所形成的盐，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果，所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。7.一种如权利要求1所述的2-芳基-4-芳酰基-三氮唑类化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，冯东杰，吴英良，阎殊琦，左代英，徐静雯，包凯，石爱龙，吴越，王德发，李晓娜，关奇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21