用于合成18F‑标记的生物分子的方法技术

本发明专利技术提供适于自动化的用于合成

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供适于自动化的用于合成18F-标记的生物分子的方法。本专利技术还提供使本专利技术的方法自动化的盒。本专利技术的方法提供相对于先有技术方法的多个优势。与已知方法相比，需要的纯化步骤少一个。此外，在一个优选的实施方案中，需要的试剂少一种，因为一种特定试剂用于两个不同的步骤。因此简化化学过程，降低商品成本并使GMP临床生产所需要的验证负担和试剂记录减至最少。【专利说明】用于合成18F-标记的生物分子的方法专利
本专利技术涉及放射性药物领域，特别涉及适用于正电子发射断层扫描术(PET)的化合物的制备。提供用于合成用18F标记的化合物的方法，其优选是自动化方法。本专利技术还提供适于实施本专利技术的自动化方法的盒。_2] 相关领域的描述 由于其物理和化学性质所致，18F是放射性核素，一种用于正电子发射断层扫描术(PET)示踪剂的优选的放射性核素。可把用于将18F掺入有机分子的化学反应大体上分成两个类别，即亲核和亲电子反应。对于亲核氟化，-氟离子(18F)用作18F源。通常作为水性溶液获自核反应18O(p，n) 18F。一旦通过加入阳离子抗衡离子并除去水使之具有活性，则18F可与包含合适的离去基团的化合物反应，使得18F掺入到化合物中以替换离去基团。合适的离去基团包括Cl、Br、1、甲苯磺酸基(OT)、甲磺酸基(OM)、间硝基苯磺酸基(nosylate)(ON)和三氟甲磺酸基(OTf)。所获得的18F-标记的化合物可为最终产物，或是用作标记试剂以获得最终产物的18F-标记的合成子。这类合成子的实例是18F-(CH2)x-LG,其中LG表示离去基团，其可用来使前体化合物中的巯基、羟基或胺基烷基化以产生18F-标记的产物。为了使烷基化反应成功进行，巯基、羟基或胺基的脱质子化是必须的，因此反应通常在碱存在下进行。18F-标记的放射性示踪剂目前用自动化放射合成仪方便地制备。有几种市售的这类仪器的实例。仪器例如FAST lab? (GE Healthcare)包含在其中进行放射化学的一次性盒，其与该仪器配合以进行放射合成。为了使放射氟化反应在这类自动化合成仪器中进行，每种试剂必须是可溶的以便在装置各处转运。另外，对于各种试剂需要单独的小瓶，适宜有尽可能少的小瓶以简化化学过程，降低产品成本和简化或使GMP临床生产所需的验证负担和试剂记录最小化。在WO 2006/136846 中，并且由 Zhao 等人(J Label Compd Radiopharm, 2006 ；49:163-70)报告了放射性标记的烷硫基苯基-胍化合物及其在中枢神经系统受体成像中的可能应用。已经证实，这些化合物对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体具有高亲和力(<5nM)，并且具有诊断例如癫痫、中风、神经性疼痛和精神分裂症等NMDA介导的病症的潜在效能。Robins 等人(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010; 20 (5):1749-51)最近报告了两种具体的放射性标记的烷硫基苯基-胍化合物的人工合成:【权利要求】1.一种制备式I化合物或其溶剂合物的盐的方法: 2.权利要求1的方法，其中: 所述式I化合物为式Ia化合物或其盐或溶剂合物: 3.权利要求1的方法，其中: 所述式I化合物为式Ib的化合物: 4.权利要求2或权利要求3中任一项的方法，其中各Ra基团为Cy烷基。5.权利要求4的方法，其中各Ra基团为甲基。6.权利要求2-5中任一项的方法，其中各Rb基团为-18F-Ch氟代烷基。7.权利要求2-6中任一项的方法，其中各Re基团为氯。8.权利要求2-7中任一项的方法，其中各Rd基团为烷硫基。9.权利要求8的方法，其中各#基团为甲硫基。10.权利要求2-9中任一项的方法，其中所述A基团为S。11.权利要求1的方法，其中所述式IV化合物为下列化合物: 12.权利要求1中任一项的化合物，其中所述式IV化合物为下列化合物: 13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述离去基团LG选自Cl、Br、1、甲苯磺酸基(OT)、甲磺酸基(OM)和三氟甲磺酸基(OTf)。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中LG1和LG2是相同的。15.权利要求1-14中任一项的方法，所述方法包括纯化`所述第二粗制反应产物的额外步骤(ν)以得到纯化的式I化合物。16.权利要求1-15中任一项的方法，所述方法是自动化的。17.一种用于实施权利要求16的方法的盒，所述盒包括: (i)装有权利要求1或权利要求14的式II化合物的第一容器； (?)用于用合适的-氟化物源洗脱所述第一容器的工具；和， (iii)装有权利要求1-12中任一项的式IV化合物的第二容器。18.权利要求17的盒，其包括以下之一或两个: (iv)用于除去过量氟化物的离子交换柱体；和， (ν)用于实施权利要求1的步骤(iv)脱去任何保护基的柱体。【文档编号】C07C271/18GK103857644SQ201280050035 【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年10月15日 优先权日:2011年10月14日【专利技术者】R.J.D.奈恩, R.巴拉, I.卡恩, J.布朗, A.威尔逊, A.布莱克 申请人:通用电气健康护理有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I化合物或其溶剂合物的盐的方法：[I]其中：R1‑A‑为式R1‑A‑H的生物靶向分子(BTM)的脱质子化基团，其中A选自S、O或NR2，其中R2为氢、C1‑6烷基或C5‑12芳基；和，n为1‑6的整数；其中所述方法包括：(i) 在合适的溶剂中使式II的化合物与合适的[18F]氟化物源反应，得到包含所述式II化合物和式III化合物的第一粗制反应产物：[II]其中：LG1和LG2相同或不同，且各自代表离去基团LG；和，m为1‑4间的整数；[III]其中LG12为离去基团LG，p为如对式II的m所定义；(ii) 使式IV化合物或其保护形式脱质子化：[IV]其中‑A2‑R11为如对式I的‑A1‑R1所定义；(iii) 在烷醇溶剂中，使步骤(i)中获得的所述第一粗制反应产物与步骤(ii)中获得的所述脱质子化化合物反应，得到包含所述式I化合物或其保护形式的第二粗制反应产物；和，(iv) 脱去任何保护基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJD奈恩，R巴拉，I卡恩，J布朗，A威尔逊，A布莱克，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB