用于合成18F‑标记的生物分子的方法技术

本发明专利技术提供适于自动化的用于合成

A method for the synthesis of 18F molecular biological markers of

The invention provides for automation, for synthesis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成18F-标记的生物分子的方法专利
本专利技术涉及放射性药物领域，特别涉及适用于正电子发射断层扫描术(PET)的化合物的制备。提供用于合成用18F标记的化合物的方法，其优选是自动化方法。本专利技术还提供适于实施本专利技术的自动化方法的盒。相关领域的描述由于其物理和化学性质所致，18F是放射性核素，一种用于正电子发射断层扫描术(PET)示踪剂的优选的放射性核素。可把用于将18F掺入有机分子的化学反应大体上分成两个类别，即亲核和亲电子反应。对于亲核氟化，[18F]-氟离子(18Fֿ)用作18F源。通常作为水性溶液获自核反应18O(p,n)18F。一旦通过加入阳离子抗衡离子并除去水使之具有活性，则18Fֿ可与包含合适的离去基团的化合物反应，使得18F掺入到化合物中以替换离去基团。合适的离去基团包括Cl、Br、I、甲苯磺酸基(OT)、甲磺酸基(OM)、间硝基苯磺酸基(nosylate)(ON)和三氟甲磺酸基(OTf)。所获得的18F-标记的化合物可为最终产物，或是用作标记试剂以获得最终产物的18F-标记的合成子。这类合成子的实例是18F-(CH2)x-LG，其中LG表示离去基团，其可用来使前体化合物中的巯基、羟基或胺基烷基化以产生18F-标记的产物。为了使烷基化反应成功进行，巯基、羟基或胺基的脱质子化是必须的，因此反应通常在碱存在下进行。18F-标记的放射性示踪剂目前用自动化放射合成仪方便地制备。有几种市售的这类仪器的实例。仪器例如FASTlabTM(GEHealthcare)包含在其中进行放射化学的一次性盒，其与该仪器配合以进行放射合成。为了使放射氟化反应在这类自动化合成仪器中进行，每种试剂必须是可溶的以便在装置各处转运。另外，对于各种试剂需要单独的小瓶，适宜有尽可能少的小瓶以简化化学过程，降低产品成本和简化或使GMP临床生产所需的验证负担和试剂记录最小化。获得PET示踪剂的18F-氟烷基化反应的一个实例是按照Robins等人(2010BioorgMedChemLetts;20:1749-51)报告的用来获得18F-标记的S-氟烷基二芳基胍的下列反应：甲苯磺酸18F-氟烷酯合成子通过步骤(i)中二甲苯磺酸酯起始原料与K18F/Kryptofix2.2.2在乙腈中在90℃下反应15分钟来制备。虽然在文章中未明确陈述，但甲苯磺酸18F-氟烷酯合成子通过HPLC纯化后用于下一步骤。在步骤(ii)中，通过在碱Cs2CO3存在下在乙腈中用相关甲苯磺酸18F氟烷酯合成子对有关巯基前体化合物进行烷基化，获得标记的胍化合物。用于该烷基化反应的Cs2CO3不溶于乙腈，因此所述方法不易自动化。获得PET示踪剂的18F-氟烷基化反应的另一个实例是由Wang等人(2006JRadioanalytNucChem;270(2)：439-43)描述的用于获得18F-标记的氨基酸O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸([18F]FET)的反应：在步骤(i)中，通过在乙腈中在90℃下与K18F/Kryptofix2.2.2反应10分钟将1,2-双甲苯磺酰基氧基乙烷的甲苯磺酰基置换，来制备甲苯磺酸[18F]氟乙酯。然后在步骤(ii)中，使纯化的甲苯磺酸[18F]氟乙酯与含L-酪氨酸和10%水性NaOH的DMSO(或含L-酪氨酸的二钠盐的DMSO)溶液在90℃下反应20分钟，得到[18F]FET。与通过Robins等人(同上)报告的用于制备18F-标记的S-氟烷基二芳基胍的方法不同，用于制备[18F]FET的这个方法在烷基化反应中使用可溶解的碱。然而，由于对于用于后续氟烷基化步骤的碱需要额外的小瓶这一事实，因此在使用盒的自动化合成装置上进行该反应仍不是理想的。Lundkvist等人(1997NucMedBiol;24:621-7)描述了使用[18F]氟丙基溴化物作为标记试剂合成[18F]氟丙基-β-CIT(β-CIT：(–)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)莨菪烷)。在步骤(i)中，[18F]氟丙基溴化物通过1,3-二溴丙烷与[18F]钾Kryptofix络合物的亲核氟化制备。然后在步骤(ii)中使用含[18F]氟丙基溴化物的二甲基甲酰胺(DMF)以使nor-β-CIT在130℃下烷基化25分钟形成[18F]氟丙基-β-CIT：上述方法对自动化不理想，因为它需要通过蒸馏纯化合成子和用于碱的额外试剂小瓶。因此，需要克服了与已知方法有关的问题以易于自动化的包含18F-氟烷基化的新的放射氟化方法。具体而言，减少过程步骤的数目并使所使用试剂的数目减到最小是合乎需要的。专利技术概述本专利技术提供适于自动化的用于合成18F-标记的生物分子的方法。本专利技术还提供用于使本专利技术的方法自动化的盒。本专利技术的方法提供相对于先有技术方法的多个优势。与已知方法相比，它需要的纯化步骤少一个。此外，它在两个步骤中利用一种特定试剂，从而使所需的试剂小瓶数减到最少。因此简化化学过程，降低商品成本并使GMP临床生产所需要的验证负担和试剂记录减至最少。专利技术详述一方面，本专利技术涉及用于合成式I化合物或其盐或溶剂合物的方法：[I]其中：R1-A-是式R1-A-H生物靶向分子(BTM)的脱质子化基团，其中A选自S、O或NR2，其中R2为氢、C1-6烷基或C5-12芳基；和，n为1-6的整数；其中所述方法包括：(i)提供在离子交换柱体上捕获的[18F]氟化物；(ii)将步骤(i)的离子交换柱体用包含第一等分量的洗脱液的水性溶液洗脱，其中所述洗脱液包含在合适溶剂中的阳离子抗衡离子，以得到[18F]氟化物洗脱液；(iii)使式II的化合物在第一溶剂中与获自步骤(ii)的[18F]氟化物洗脱液反应，得到式III的化合物：[II]其中LG1和LG2相同或不同，且各自表示离去基团，n如式I中定义；[III]其中LG2和n如式II中定义；(iv)通过加入第二等分量的步骤(ii)定义的洗脱液，使式IV化合物或其保护形式脱质子化：[IV]其中A和R1如式I中定义；(v)使步骤(iii)得到的式III化合物在第二溶剂中与步骤(iv)中得到的所述脱质子化化合物或其保护形式反应，得到所述式I化合物或其保护形式，其中所述第二溶剂为烷醇或烷醇水溶液；(vi)脱去任何保护基。本专利技术的合适“盐”可选自：(i)生理上可接受的酸加成盐例如来源于例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸等无机酸的酸加成盐，和来源于例如酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等有机酸的酸加成盐；和(ii)生理上可接受的碱盐例如铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与例如三乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、吡啶、哌嗪和吗啉等有机碱的盐和与例如精氨酸和赖氨酸等氨基酸的盐。可与乙醇、水、盐水、生理缓冲液和二醇形成本专利技术的合适“溶剂合物”。单独或作为另一基团的部分使用的术语“烷基”定义为任何直链、支链或环状饱和或不饱和的CnH2n+1基团。单独或作为另一基团的部分使用的术语“芳基”定义为来源于单环或多环芳烃或单环或多环杂芳烃的任何C6-14分子片段或基团。术语“生物靶向部分”(BTM)意指在给予后选择性吸收或定位于哺乳动物体体内的特殊位置的化合物。所述位置可以例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于合成式I化合物或其盐或溶剂合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 GB 1117786.2;2011.10.14 US 61/5470881.一种用于合成式I化合物或其盐或溶剂合物的方法：[I]其中：R1-A-为式R1-A-H生物靶向分子(BTM)的脱质子化基团，其中A选自S、O或NR2，其中R2为氢、C1-6烷基或C5-12芳基；和，n为1-6的整数；其中所述方法包括：(i)提供在离子交换柱体上捕获的[18F]氟化物；(ii)将步骤(i)的离子交换柱体用包含第一等分量的洗脱液的水性溶液洗脱，以得到[18F]氟化物洗脱液，其中所述洗脱液包含在合适溶剂中的阳离子抗衡离子，所述阳离子抗衡离子是穴状配体的金属络合物；(iii)使式II的化合物在乙腈中与获自步骤(ii)的[18F]氟化物洗脱液反应得到式III的化合物：[II]其中LG1和LG2相同或不同，且各自表示离去基团，n如式I中定义；[III]其中LG2和n如式II中定义；(iv)通过加入第二等分量的如步骤(ii)定义的洗脱液，使式IV的化合物或其保护形式脱质子化：[IV]其中A和R1如式I中定义；(v)使步骤(iii)得到的式III化合物在第二溶剂中与步骤(iv)中得到的所述脱质子化化合物或其保护形式反应，得到所述式I化合物或其保护形式，其中所述第二溶剂为烷醇或烷醇水溶液；(vi)脱去任何保护基。2.权利要求1的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：R巴拉，A威尔逊，I卡恩，J布朗，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB