用于制备制造技术

一种用于制备含有

Used for preparation

A preparation used to contain

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备68Ga络合物的工艺专利
本专利技术涉及用于制备含有同位素的络合物，特别是可用作放射性标记物（radiomarker）的含有同位素68Ga的络合物的工艺。技术现状尽管利用68Ga示踪的放射性示踪物来体内PET成像的最新临床研究的鼓舞人心的结果，但是不允许长期分布的短的同位素半衰期（68分钟）与示踪过程所需的装备的“生产放射性药物学”一起仍然阻止其在核医学常规中的广泛使用。用Ga-68进行示踪通过将放射性金属与合适的螯合剂在反应介质中络合来进行，引入到所述反应介质中的由68Ga发生器的淋洗驱出的68Ga的放射性剂量、待示踪分子（在本申请中被称为螯合剂官能化分子或前体）的量和合适的缓冲剂来保证络合的最佳pH。所谓的68Ga发生器是市售的并且含有锗（想要的68Ga通过锗衰变由锗自然形成）的树脂；因此，在合适的pH条件下并且在螯合剂官能化分子的存在下树脂的淋洗允许想要的含有68Ga的络合物的形成；根据所选择的螯合剂官能化分子，可能需要在75-90℃下加热。对成功示踪的主要限制在于以下事实：合适的pH必须保持恒定以及在络合工艺过程中金属杂质与Ga-68的竞争。考虑到以上所述，能够保证标准pH的合适的缓冲剂的研究显然是技术人员在68Ga示踪中不断研究的主题并且仍然是个机会。这样的缓冲剂应该是无毒的，能够在3.5-5.0的pH范围内缓冲，不应该与镓离子竞争并且优选地具有弱的金属络合能力。在所报道的不同的缓冲剂之中，主要被使用至今的缓冲剂是HEPES（磺酸衍生物）或醋酸盐缓冲剂；然而，它们仅允许在严格限定的pH范围内起作用（PublicationofVelikyan等人，BioconjugateChem.，2008，19，569-573）并且在淋洗酸度稍微改变时就可能不再保持所需的缓冲能力。例如，来自发生器的淋洗体积即使少量增加也使得pH变为破坏络合，产生大量游离Ga-68的值。这产生使最终纯化变得强制的非顺应性的风险。此外，关于HEPES缓冲剂无毒物学数据可获得：也不得不进行最终纯化以在施用放射性药物之前除去或至少减少HEPES。其它缓冲剂最近被建议（WO2010/092114）作为Ga-68络合的有效溶液，例如乳酸盐、酒石酸盐和碳酸盐缓冲剂。这些缓冲剂包括至少两种Ga-68协同功能，克服了它们会干扰示踪的偏见。无论如何，它们的用途已利用减少的和纯化的发生器淋洗液部分得到成功地测试，没有免除Ga-68溶液的预示踪处理。第二个重要的限制是金属杂质的竞争，主要是源于固定相和Ga-68衰变两者的三价和二价阳离子（Zn）的竞争。这些金属以及Ga-68被螯合剂官能化分子束缚，减少了实际可用于示踪的分子的数目。这可导致降低制剂的最终放射化学纯度的Ga-68的不完全络合。在现有技术中，在示踪过程中没有被螯合剂官能化分子络合的Ga-68有时通过示踪后添加过量的具有公认的同位素亲和力的螯合剂（例如EDTA螯合剂）而被完全掩蔽以避免很高部分的游离金属存在并且在施用放射性药物制剂的情况下促进它们的消除（WO2010/141833-实施例2）。Ga-68的部分络合可以从较高量的螯合剂官能化分子起始而以不同的方式面对。然而，被螯合的前体的量的增加产生可损害诊断结果的比放射性（specificradioactivity）（放射性产物和未被示踪的产物之间的比）的不期望的降低。实际上，由于与对相同受体示踪的分子的竞争，未示踪的分子的存在可具有对靶组织中的放射性浓度的负面影响。因此，高SRA（比放射性）对在PET图像中提供靶组织和其周围环境之间足够的对比是关键的。在技术现状中，竞争的金属离子的存在通常通过在示踪之前淋洗液的预纯化或分馏来减少（如由专利N°WO2010/092114所描述的），但是这些步骤提供了起始活性的不利损失。此外，如果预示踪步骤以及最终纯化不能被避免，Ga-68示踪将在某种程度上通过使用合成模块一直基于自动化，使试剂盒策略变得不能实施。与所需的技术专长相比，这需要用于示踪的不期望的延长的时间。由于放射性核素的短的半衰期（t1/2=68分钟）以及由发生器提供的有限的活性，旨在获得非常快速的、直接的并且高产的络合的任何改进是高度期望的。由全部以上所述很清楚，需要一种允许克服以上所述问题的制备68Ga络合物的工艺。专利技术概述描述了用于制备含有68Ga的络合物的工艺，其中缓冲剂甲酸/甲酸盐，可能在能够掩蔽金属阳离子的化合物的存在下，被用于络合反应。专利技术详述本专利技术允许通过一种工艺克服以上所述问题，其中Ga-68在水性缓冲剂甲酸/甲酸盐中通过螯合剂官能化分子有效地络合。以上所述缓冲剂甲酸/甲酸盐不仅允许建立合适的pH，而且容许淋洗液体积/酸度变化。事实上，其缓冲能力集中于适合于Ga-68络合的pH值并且其不具有金属络合能力，因此其不提供对示踪的干扰。此外，这种缓冲剂应该与药物应用相容，因为甲酸在药典中被归为3类（具有低毒潜能的溶剂）残留溶剂，5mg/ml（5000ppm）的限值被药典容许。通常，作为甲酸盐，甲酸钠是优选的，但是甲酸盐的任何其它金属盐也可被使用。甲酸/甲酸盐的比通常包括在1和3.5之间。此外，为了面对存在金属杂质的问题，代替增加螯合剂官能化分子的量（假如SRA降低）或利用耗时的和消耗放射性的纯化步骤预处理发生器淋洗液（因为这是现有技术中常规的实践），发现掩蔽剂可被用于该工艺中以中和干扰物质，使Ga-68更多地游离以与螯合剂官能化分子反应。这些掩蔽剂（如果存在的话）作为支撑螯合剂官能化分子（supportchelator-functionalizedmolecule），其暂时地或永久地减少对与螯合的官能化分子的反应竞争的金属。值得注意的是，本专利技术中的掩蔽剂的功能与如以上所描述的现有技术中使用的掩蔽剂的功能是相反的。事实上，根据已知的程序，在示踪的最后，具有对镓的特定亲和力的掩蔽剂可被加入以螯合同位素的未反应的部分，而根据本专利技术，能够使金属杂质的竞争降到最低的掩蔽剂在反应开始时被加入。很显然，本专利技术中使用的掩蔽剂应该优先结合竞争的金属而不是Ga-68离子以避免干扰主要的示踪反应或形成负面的（by-side）示踪物质。此外，根据特定的实施方案，本专利技术还涉及用于使放射性同位素且特别是68Ga络合的工艺，其中缓冲溶液与如以上和下文所描述的掩蔽剂被组合使用。根据本专利技术，螯合剂官能化分子旨在是具有靶向能力的被能够络合放射性同位素诸如Ga-68的螯合物官能化的任何分子。根据本专利技术的优选的用于络合Ga-68的螯合物可选自以下之中：DOTA及其衍生物、NOTA及其衍生物、PCTA及其衍生物。通常还可以使用由如下的任何螯合物，所述螯合物能够形成围绕Ga3+的足够稳定的笼状物，特别是任何脂族胺、大环胺或线性胺，或具有叔胺的大环胺。作为具有靶向能力的分子，其旨在是能够靶向具有诊断或治疗益处的生物过程的分子，有利地是氨基酸、肽（有利地包括4至15或4至10个氨基酸）、多肽、蛋白，维生素、单糖或多糖、抗体、核酸或适体。在可用于本专利技术的具有靶向能力的分子之中，我们可提及（作为实例并且不作为限制性列表）：-靶向VEGF受体的分子-靶向GRP受体的蛙皮素类似物或分子-靶向生长激素抑制素受体的分子-靶向RGD肽或αvβ3和αvβ5的分子-靶向凋本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.12 IT FI2011A0001801.用于制备68Ga的络合物的工艺，其中螯合剂官能化分子和68Ga之间的络合反应在缓冲剂甲酸/甲酸盐水溶液中，任选地在能够掩蔽金属阳离子的化合物的存在下进行，其中如果能够掩蔽金属阳离子的所述化合物被使用，则在所述络合反应开始时被加入，其中：(1)-用含有酸的淋洗液将68Ga的商业发生器直接淋洗到含有缓冲剂甲酸盐和碱的小瓶中；-螯合剂官能化分子被添加到所述小瓶中并且所述小瓶被短时间地加热；-产物被收集；或者(2)-用含有酸的淋洗液将68Ga的商业发生器直接淋洗到含有螯合剂官能化分子的小瓶中；-缓冲剂甲酸盐和碱被添加到所述小瓶中并且所述小瓶被短时间地加热；-产物被收集。2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述螯合剂官能化分子在由以下组成的组中选择：DOTA及其衍生物、NOTA及其衍生物、PCTA及其衍生物，而所述甲酸盐是甲酸钠。3.根据权利要求1或2所述的工艺，其中在示踪混合物中甲酸/甲酸盐的比被包括在1和3.5之间。4.根据权利要求1所述的工艺，其中所述掩蔽剂在由以下组成的组中选择：甘氨酸和其它螯合氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：洛伦扎·佛卡夏，玛丽亚·阿苏拉·费拉尼诺，毛里齐奥·弗兰科·马里亚尼，
申请(专利权)人：高级催化剂应用品国际有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH