Lumacaftor的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供lumacaftor的晶型A及其制备方法。本发明专利技术提供的晶型A的X射线粉末衍射图在2theta值为8.8°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰。本发明专利技术的晶型A稳定性好，比之现有技术溶解度更高，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及Lumacaftor的新晶型及其制备方法。
技术介绍
Lumacaftor(式I所示化合物),由Vertex制药公司研发，与Ivacaftor联合用于治疗12岁以上由囊肿纤维化跨膜调节因子基因F508纯合缺失变异导致的囊肿纤维化患者。2015年7月2日，Lumacaftor/Ivacaftor联合用药以商品名Orkambi在美国上市。专利CN101910156B公开了Lumacaftor晶型I，该晶型的特征在于使用CuKa射线得到的X射线粉末衍射中在15.2-15.6°、16.1-16.5°、14.6-15.0°、17.6-18.0°和14.3-14.7°的峰。该晶型通过将式I化合物的盐酸盐混悬于水中得到，另外公开了一种由式I化合物的中间体反应得到晶型I的方法。专利中公开的晶型I的制备方法均无法直接通过式I化合物游离形式直接得到。如本领域技术人员所知，已知化学物质的新的固体多晶型形式的存在是不可预见的。多晶型的存在或多晶型形式的数量均不可预见。另外，在什么条件下发生结晶并得到特定的形式，以及所述多晶型形式的特性如何，也都是不可预测的。由于每种多晶型的特性(例如溶解度、稳定性)以及因此引起的应用与储存的适用性不同，因此研究药物物质的所有固态形式，包括所有的多晶型形式，对于提供具有改善的储存稳定性或可预测的溶解度特性的药物是必要的。本申请专利技术人在研究过程中发现，Lumacaftor存在性质更优的另一种晶型，该晶型稳定性好、溶解度比之现有晶型高。本专利技术的晶型具有预料不到的技术效果，对于未来药物开发具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种不仅稳定性好且溶解性提高的Lumacaftor新晶型，该晶型可从游离形式直接得到，命名为晶型A。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：本专利技术提供的晶型A，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为8.8°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰。进一步地，晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为10.6°±0.2°、18.1°±0.2°、23.5°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。更进一步的，晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.8°±0.2°，16.2°±0.2°，20.0°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。优选地，晶型A，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为8.8°±0.1°、21.2°±0.1°、22.2°±0.1°处具有特征峰，在10.6°±0.1°、18.1°±0.1°、23.5°±0.1°、9.8°±0.1°、16.2°±0.1°、20.0°±0.1°处具有衍射峰。根据本专利技术的一个具体且优选方面，晶型A的X射线粉末衍射图如图1所示。进一步地，该X射线衍射图中显示了共28个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表1所示。根据本专利技术的又一具体且优选方面，晶型A的X射线衍射图中显示了共23个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表2所示。根据本专利技术的又一具体且优选方面，晶型A的X射线衍射图中显示了共26个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表3所示。优选地，本专利技术提供的晶型A，在加热至195℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示，晶型A的熔点(起始熔化温度)为193～197℃。优选地，晶型A通过将Lumacaftor游离形式溶于酮类溶剂或酮类与醚类的混合溶剂中，在20～80℃温度条件下挥发得到白色固体。优选的温度条件为30～70℃，更优选的温度条件为40～60℃。根据本专利技术，上述的酮类溶剂优选丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)。上述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚(MTBE)。根据一个具体且优选方面，将Lumacaftor游离形式溶于甲基异丁基酮或丙酮/甲基叔丁基醚的混合溶剂中，在50℃条件下挥发得到所述晶型A。进一步地，Lumacaftor游离形式与所用溶剂的重量体积比为1～20mg/mL,优选5～15mg/mL,更优选10mg/mL。所述Lumacaftor游离形式是指式(I)化合物的固体、半固体、蜡或油形式。本专利技术的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的Lumacaftor晶型A和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的Lumacaftor的晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。更进一步的，本专利技术所述的药用组合物中，Lumacaftor的晶型A可用于制备治疗囊肿纤维化药物制剂中的用途。本专利技术的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的Lumacaftor晶型A和Ivacaftor以及药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的Lumacaftor的晶型A和Ivacaftor以及一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。更进一步的，本专利技术所述的药用组合物中，Lumacaftor的晶型A和Ivacaftor联合应用于制备治疗囊肿纤维化药物制剂中的用途。由于以上技术方案的实施，本专利技术与现有技术相比具有如下优点：本专利技术提供了Lumacaftor的新晶型，与现有报道的结晶I相比，本专利技术晶型A溶解度有很大提高，对于提高药效，减少载药量具有重要意义。此外，本专利技术晶型A自身稳定性良好，且制备时操作简单，可直接通过游离形式得到，适用于药物临床开发。附图说明图1为晶型A的XRPD图图2为晶型A的DSC图图3为晶型A的1H-NMR图具体实施方式以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的Lumacaftor游离形式通过市售的方法获得。未注明的实验条件为常规条件。本专利技术中所用到的名词解释如下：XRPD：X射线粉末衍射DSC：差示扫描量热分析1H-NMR：液态核磁氢谱本专利技术所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。本专利技术所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu,KαKα1：1.540598；Kα2：1.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50电压：45仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)扫描范围：自3.0至40.0度本专利技术所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TAQ2000上采集。本专利技术所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气实施例1晶型A的制备：称取5.3mg的Lumacaftor游离形式溶于0.5mL的甲基异丁基酮，于50℃缓慢挥发得到白色固体为晶型A。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定，2theta值为8.77°、21.25°、22.21°处的衍射峰为特征峰，2theta值为10.56°、18.10°、23.46°处的衍射峰为重要的峰，2theta值为9.85°、16.23°、20.04°处的衍射峰为次重要的峰。表12thetad间隔强度％本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.8°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.8°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为10.6°±0.2°、18.1°±0.2°、23.5°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.8°±0.2°，16.2°±0.2°，20.0°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本与图1一致。5.根据权利要求1至4任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，刘凯，邹坡，张晓宇，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32