一种水杨酸类化合物在制备神经退行性疾病药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种水杨酸类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，所述化合物化学结构通式如Ⅰ所示。本发明专利技术水杨酸类化合物具有显著的丁酰胆碱酯酶抑制活性、抗氧化活性和金属离子络合活性，并对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有明显的神经保护功能，进一步在体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默症的作用，且毒性较低，具备很好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种水杨酸类化合物在制备神经退行性疾病药物中的用途，尤其是在制备阿尔茨海默症药物中的用途。
技术介绍
阿尔茨海默氏症(Alzheimer’sdisease,AD,老年痴呆症)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，随着全球人口的急速老龄化，老年人群的健康问题已经成为当前迫切需要解决的社会重大问题。阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’sdiseaseInternational,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。基于上述结果，针对单一确切靶点的药物产生的临床疗效并不适合与AD的复杂本质，研究人员提出“多靶点导向药物”(Multitarget-directedLigands，MTDLs)策略被认为是研发抗神经退行性疾病药物的一种有效方法。该“多靶点导向药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。到目前为止，尽管多靶点的优势是清晰的，但多个靶点功能如何在同一个分子中组合，及最合适治疗靶点的选择仍然是一个关键点。随着AD的进程的发展，乙酰胆碱酯酶(AChE)水平逐渐减低，而丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性增加到了正常值的165％。在AD的中重度阶段，BuChE取代AChE来水解乙酰胆碱(ACh)，BuChE的抑制可能在AD治疗中是更有效的。另外，氧化应激存在于AD患者脑内，严重影响了生物大分子如蛋白质、核酸和脂质，也是导致AD的主要原因；金属离子同样在体内起着重要的生理作用，体内过度的生物金属离子也会诱发氧化应激，进一步加剧AD的症状。因此，发现具有抑制丁酰胆碱酯酶、抗氧化和金属离子络合的神经保护剂可能为AD，尤其是中重度AD带来曙光。中国专利CN102786414B公开了一类水杨酸类化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的化合物可加入药剂学允许的赋形剂制成药学上可接受的各种药物制剂。本专利技术所公开的化合物经研究证实，对过氧化氢诱导的体外培养神经细胞损伤具有保护作用，可剂量依赖性改善老年痴呆及血管性痴呆的学习记忆能力及神经病理学改变，能有效用于治疗和/或预防神经退行性相关疾病。中国专利CN104151242B公开了一个二氢异喹啉类化合物及其治疗情绪相关的精神类疾病，尤其是抑郁症的用途。本专利技术的二氢异喹啉类化合物在体外实验中对皮质酮诱导损伤的PC12细胞具有较好的保护活性，暗示该化合物具有保护神经细胞的功能，进一步实验证明该化合物可以有效上调神经细胞胞内BNDF的水平，同时可以有效的增强神经细胞的抗氧化能力，并促进其生长，该药物对神经细胞的这种修复和保护作用使其具有治疗精神类疾病的潜力，优选于治疗情感及认知障碍的精神类疾病，如抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症、精神分裂症等，最优于抑郁症的治疗。在体内实验中，包括强迫游泳和旷场实验中，该化合物均表现出较明显的改善实验动物抑郁状态的作用。但是，上述专利主要针对氧化应激引起的神经细胞损伤来进行研究，氧化应激是AD发展过程中的一个中间环节，可能有过度金属离子紊乱或β-淀粉样蛋白沉积等因素引起，AD患者脑内发现过度的金属离子，金属离子紊乱也是导致AD的一个因素，而研究表明AD患者脑内乙酰胆碱水平的缺失才是AD患者记忆力减退的主要原因，这是由于水解乙酰胆碱的酶主要包括乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，随着AD的进程的发展，乙酰胆碱酯酶(AChE)水平逐渐减低，而丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性增加到了正常值的165％，而上述专利对丁酰胆碱没有抑制活性。
技术实现思路
为克服上述缺陷，本专利技术的目的在于提供一种水杨酸类化合物在制备神经退行性疾病药物中的用途。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种水杨酸类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，所述的水杨酸类化合物的化学结构式如(Ⅰ)所示：优选地，所述的神经性退行性疾病为阿尔茨海默症。优选地，所述水杨酸类化合物由水杨酸和1,2,3,4-四氢异喹啉制备而成。其化学反应通式为：一种上述的水杨酸类化合物的衍生物，所述的衍生物为水杨酸类化合物中的羟基被氨基甲酸酯所取代，如下:衍生物自身具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。一种上述的水杨酸类化合物的药学上可接受的水合物。优选地，所述的药学上可接受的水合物为二水合化合物、一水化合物或者五水化合物。一种药物组合物，由上述的水杨酸类化合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。优选地，所述的辅助性成分为液体填充剂、固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或者包囊物质。优选地，所述药物组合物的剂型为口腔速崩片、口腔复方制剂、口服缓释制剂、口服控释制剂、储库型长效注射剂或者透皮释药系统。本专利技术的积极有益效果：1.本专利技术水杨酸类化合物对丁酰胆碱酯酶(eqBuChE)的抑制活性为4.79±0.12μM，与阳性对照多奈哌齐抑制活性相近，说明本专利技术水杨酸类化合物具有较强的选择性丁酰胆碱酯酶抑制活性；本专利技术水杨酸类化合物的抗氧化活性为1.2±0.02eq，阳性对照组染料木素为10.8±0.32eq，说明本专利技术水杨酸类化合物具有较强的抗氧化活性；本专利技术水杨酸类化合物对金属离子具有强的络合作用，减少过度的金属离子，对AD具有一定的防治作用；并对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有明显的神经保护功能，进一步在体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默症的作用，且毒性较低，具备很好的临床应用前景。2.本专利技术水杨酸类化合物结构简单，成本低廉。附图说明图1为本专利技术水杨酸类化合物对PC12细胞的细胞毒性测定结果图；图2为本专利技术水杨酸类化合物对H2O2诱导的PC12细胞损伤的神经保护作用测定结果图；图3为本专利技术水杨酸类化合物对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍的实验结果图。具体实施方式下面结合一些具体实施例对本专利技术进一步说明。实施例1一种水杨酸类化合物在制备治疗阿尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水杨酸类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，所述的水杨酸类化合物的化学结构式如(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种水杨酸类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，所述的水杨酸类化合物的化学结构式如(Ⅰ)所示：2.根据权利要求1所述的水杨酸类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，其特征在于，所述的神经性退行性疾病为阿尔茨海默症。3.根据权利要求1所述的水杨酸类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，其特征在于，所述水杨酸类化合物由水杨酸和1,2,3,4-四氢异喹啉制备而成。4.一种权利要求1所述的水杨酸类化合物的衍生物，所述的衍生物为水杨酸类化合物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑志培，柳文敏，王柯人，潘万里，于林涛，王志强，蔡贤淑，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南;41