布他比妥的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种布他比妥的制备方法。在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品；在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。本发明专利技术避免了使用不稳定试剂及降低对环境的污染，原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单、适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种布他比妥的制备方法。
技术介绍
布他比妥(butalbital)是巴比妥的衍生物，布他比妥为中效类巴比妥，用于失眠症的治疗，也可用于焦虑、兴奋过度等的镇静。其作用以及作用机制与异戊巴比妥类似。其化学其脂溶性高于苯巴比妥，睡眠维持时间约6h，与苯巴比妥相似。其镇静作用对镇痛有协同作用，且与镇痛剂联用已出现于国外上市药品中，如与可待因和氨基酚的复方片剂，美国药典1990年版已收载本药及其与阿斯匹林组成的复方片剂。布他比妥能明显延长戊巴比妥钠对小鼠的睡眠时间；增加戊巴比妥钠阈下催眠剂量所致睡眠的动物数；显著减少动物自主活动的次数；并有明显的量效规律性，说明其具有显著镇静作用。但在出现镇静作用之间可引起动物短暂的兴奋行为。目前，它的合成方法主要有：1.Volwiler,J.Am.Chem.Soc.47,2236(1925).公开了一种布他比妥的制备方法，该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料，用烯丙基溴为底物合成了2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在氢氧化钠溶液中与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为，在室温下，向含1mol氢氧化钠的乙醇溶液中加入1mol的2-异丁基丙二酸二乙酯，然后在室温下加入1.1mol烯丙基溴，室温搅拌48h，收率仅有50%。然后在含有30%氢氧化钠的乙醇溶液中，加入尿素反应，在80-85度反应，酸化后得到粗品。粗品再通过水或者乙醇精制，收率仅有<br>60%。该方法的缺点在于第一步所用氢氧化钠活性低，造成收率较低；另外烯丙基溴不稳定，对环境的危害大，反应时间太长，反应收率低，成本较高。第二步与尿素反应温度太低，最终反应不充分，酸化后产品质量太差，需进行多次精制才能得到合格品。2.Vogel A.I.,Pratical Organic Chemistry I,Longman,London,1957p.1003公开了一种布他比妥的制备方法，该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料，然后与烯丙基溴反应合成了2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在乙醇钠/乙醇反应体系下与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为，在室温下，向乙醇钠的乙醇溶液中加入2-异丁基-丙二酸二乙酯，然后滴加烯丙基溴，升温至回流至反应结束，实际收率仅有53%。然后通过精馏得到2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后在乙醇钠/乙醇体系中，加入尿素反应，回流反应后蒸馏乙醇，酸化后得到粗品。粗品再通过二氯甲烷/石油醚溶液精制，实际收率仅有62%。该方法的缺点在于第一步所用烯丙基溴不稳定，对环境的危害大，反应收率低，后处理麻烦，成本较高。第二步与尿素反应不充分，酸化后产品质量差，精制工艺较复杂，因此不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种布他比妥的制备方法，原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单。本专利技术所述的布他比妥的制备方法，步骤如下：（1）在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；反应方程式如下：（2）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品；反应方程式如下：（3）在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。步骤（1）中所述的2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和溴代异丁烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1-1.3，优选为1:1.6:1.2。所述的乙醇钠/乙醇体系中乙醇钠在乙醇溶液中的浓度为5-20%，优选为12%。步骤（1）中所述的加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应温度为20-40度，优选为30度；反应时间为0.5-4h，优选为2h。步骤（1）中所述的加入溴代异丁烷反应温度为20-40度，优选为30度；反应回流时间为10-30h，优选为22h。步骤（2）中所述的2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和尿素的摩尔比为1:1.5-2.5:1.8-3.5，优选为1:2:2.5。步骤（2）中所述的反应温度是84-110度，优选为105度；反应时间4-6h，优选为5h。步骤（2）中所述的盐酸浓度为10-35%，优选为18%；PH值为2-6，优选PH值为3。步骤（3）中所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1:1-10，优选为1:5。步骤（3）中所述的乙醇水溶液与布他比妥粗品的质量比为5-30:1，优选为15:1；活性炭与布他比妥粗品的质量比为5-15%，优选为9%。本专利技术所述的布他比妥的制备方法，具体步骤如下：（1）在乙醇钠/乙醇体系中先常温滴加配量2-烯丙基丙二酸二乙酯，并常温反应2h，再升温至30度滴加配量溴代异丁烷反应22h，然后浓缩出乙醇，加入配量水溶解残留物中的盐，再加入配量乙酸乙酯溶解产物，分出乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥后，抽滤，浓缩乙酸乙酯，得到2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；（2）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中与配量尿素混合后，升温反应同时蒸馏乙醇，约需5h，最后升至内温105度，然后加入配量水溶解生成的布他比妥钠盐，然后室温滴加配量18%的盐酸调节体系PH=3，此时会析出浅黄色固体颗粒，抽滤，50度真空干燥后得到布他比妥粗品；（3）在布他比妥粗品中加入配量乙醇水溶液，升温至60-80度，待全溶后加入配量活性炭，在60-80度保温吸附0.5-2h，趁热过滤，滤液自然降温析晶，然后在0-5度冷却继续析晶0.5-2h，抽滤，40-60度真空干燥，即得布他比妥成品。第一步取代反应用溴代异丁烷与2-烯丙基丙二酸二乙酯进行反应，消除了烯丙基溴的产品不稳定性和对环境的危害，产品收率由文献的53%提升至74%以上，粗品质量由文献报道的80%提升至94%以上，得到的粗品不需要进行精制可以直接进行第二步操作；第二步环合反应条件温和，缩短了反应时间，粗品质量由文献报道的70%提升至96%以上，精制工艺采用了廉价的稀乙醇溶液，一次精制后产品质量达到99.6%以上，熔点138-139度，完全符合美国药典要求。本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果：本专利技术避免了使用不稳定试剂及降低对环境的污染，原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单、适于工业化生产。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述。实施例1（1）2-异丁基-2-烯丙基丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布他比妥的制备方法，其特征在于步骤如下：（1）在乙醇钠/乙醇体系中先加入2?烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2?异丁基?2?烯丙基丙二酸二乙酯粗品；（2）2?异丁基?2?烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品；（3）在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。

【技术特征摘要】
1.一种布他比妥的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制
得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；
（2）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室
温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品；
（3）在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过
滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。
2.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的2-烯丙
基丙二酸二乙酯、乙醇钠和溴代异丁烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1-1.3。
3.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于所述的乙醇钠/乙醇体系中
乙醇钠在乙醇溶液中的浓度为5-20%。
4.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的加入2-
烯丙基丙二酸二乙酯反应温度为20-40度，反应时间...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富强，郑忠辉，曹丽丽，常森，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：