【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗CB2受体介导的疼痛的方法专利
本专利技术涉及用于在有需要的受试者中治疗、緩解或预防CB2受体介导的疼痛的方法。更特别是,所述方法包括给予受试者有效量的本专利技术六氢环辛间四烯并(cycloocta)吡唑CB2激动剂化合物。
技术介绍
PCT申请WO2006/030124描述如CB1或CB2受体激动剂的吡唑书t生物。CB2-选择性激动剂已在炎性疼痛的角叉菜胶/Mt唾中显示有效,因此在治疗急性和慢性炎性疼痛中可能有效(Gutierrez T, Farthing JN,Zvonok AM, Makriyannis A和Hohmann AG,外周大麻素CB1和CB2受体的激活抑制炎性伤害感受的持续比较分析,英国药理学杂志(Sr跑/z Jowr加/ 0/尸/ amaco/ogy入(2007), 150(2), 153-163; Quartilho A,Mata HP, Ibrahim MM, Vanderah TW, Porreca F, Makriyannis A和Malan TP, Jr.,通过激活外周CB2大麻素受体抑制炎性痛觉过敏,麻醉学(^腦to.o/ogy」,(2003), 99(4), 955-960;以及Nackley AG,Makriyannis A和Hohmann AG,在大鼠炎症模型中大麻素CB2受体的选择性激活抑制脊柱Fos蛋白表达和疼痛行为,神经学f7\^wr(w'ewce」(牛津,英国)(2003), 119(3), 747-757)。CB2-选择性激动剂也已显示在转基因小鼠的热伤害感受中为有效抑制剂,且有可能用于治疗急性疼痛(Ib ...
【技术保护点】
一种用于在有需要的受试者中治疗、缓解或预防CB2受体介导的疼痛的方法,所述方法包括给予所述受试者有效量的式(Ⅰ)化合物: *** (Ⅰ) 或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物,其中 式(Ⅰ)中2-3位与3a-9a位之间 的虚线表示当X↓[1]R↓[1]存在时,两个双键各自存在的位置; 式(Ⅰ)中3-3a位与9a-1位之间的虚线表示当X↓[2]R↓[2]存在时,两个双键各自存在的位置; 式(Ⅰ)中9位与X↓[4]R↓[4]之间的虚线表示双键的位置 ; X↓[1]不存在或为低级亚烷基; X↓[2]不存在或为低级亚烷基; 其中X↓[1]R↓[1]和X↓[2]R↓[2]中仅一个存在; X↓[3]不存在、为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-; 当9位和X↓[4]R ↓[4]之间的虚线不存在时,X↓[4]不存在或为低级亚烷基; 当9位和X↓[4]R↓[4]之间的虚线存在时,X↓[4]不存在; X↓[5]不存在或为低级亚烷基; R↓[1]选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-21 60/896,0171.一种用于在有需要的受试者中治疗、缓解或预防CB2受体介导的疼痛的方法,所述方法包括给予所述受试者有效量的式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物,其中式(I)中2-3位与3a-9a位之间的虚线表示当X1R1存在时,两个双键各自存在的位置;式(I)中3-3a位与9a-1位之间的虚线表示当X2R2存在时,两个双键各自存在的位置;式(I)中9位与X4R4之间的虚线表示双键的位置;X1不存在或为低级亚烷基;X2不存在或为低级亚烷基;其中X1R1和X2R2中仅一个存在;X3不存在、为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-;当9位和X4R4之间的虚线不存在时,X4不存在或为低级亚烷基;当9位和X4R4之间的虚线存在时,X4不存在;X5不存在或为低级亚烷基;R1选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基,其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代);R2选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基,其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代);R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10);当9位和X4R4之间的虚线不存在时,X4不存在或为低级亚烷基,且R4为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-C12环烷基或杂环基,其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)或卤素;当9位和X4R4之间的虚线存在时,X4不存在,且R4为CH-芳基或CH-杂环基,其中芳基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基或卤素;R5不存在、为羟基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基;R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基,其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基;R7为氢或低级烷基;R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基,其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基;R9为氢或低级烷基;R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基,其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基;Z1和Z2各自不存在或为烷基;且Z3不存在、为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)。2. 权利要求1的方法,其中Xi不存在或为低级亚烷基;且R! 选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被面素、羟基或低级烷氧基取 代)、芳基、C3-d2环烷基或杂环基,其中芳基、CVd2环烷基或杂环 基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代面素、烷基(任选在一 个或多个位置被囟素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选 在一个或多个位置被卣素或鞋基取代)。3. 权利要求1的方法,其中X,不存在;且&选自芳基或CrC12 环烷基,其中芳基任选在一个或多个位置被卣素取代。4. 权利要求l的方法,其中Xi不存在;且&为氢。5. 权利要求1的方法,其中R3为-C(0)-Z!(R6)、 -S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(RkO。6. 权利要求l的方法,其中R3为-C(0)-ZR6); Xg不存在、为低 级亚烷基、低级烷叉基或-NH-; Z!不存在或为烷基;且尺6为芳基、 C3-C12环烷基或杂环基,其中芳基、Q-d2环烷基或杂环基各自任选 被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、 烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧 基(任选在一个或多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、 氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。7. 权利要求1的方法,其中R3为-C(0)-Z,(R6); X3不存在;Z, 不存在;且R6为杂环基。8. 权利要求1的方法,其中R3为-S02-NR7-Z2(Rg); X3不存在或 为低级烷叉基;R7为氢或低级烷基;Z2不存在或为烷基;且Rs为任 选在一个或多个位置被烷氧基取代的芳基。9. 权利要求l的方法,其中IHS02-NH-Z2(R8); X3不存在或 为低级烷叉基;Z2不存在或为烷基;且R8为任选在一个或多个位置 被烷氧基取代的芳基。10. 权利要求1的方法,其中R3为-C(0)-NR9-Z3(R^); 乂3不存在、 为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-; R9为氢或低级烷基;Zg不存在、 为-NH-、 -302-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基团取 代自素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基);且 Ru)为芳基、Crd2环烷基或杂环基,它们各自任选被一个或多个以下 基团取代羟基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个 或多个位置被卣素、鞋基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或 多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基 曱酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳 基烷氧基或杂环基。11. 权利要求1的方法,其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在; Z3不存在、为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代);且R^为芳 基、CrCu环烷基或杂环基,它们各自任选被一个或多个以下基团取 代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个 位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、 芳基或杂环基。12. 权利要求1的方法,其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在; Z3不存在或为烷基;且Rw为C3-C,2环烷基,该环烷基任选被一个或 多个以下基团取代羟基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任 选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、 羰基烷氧基、芳基或杂环基。13. 权利要求1的方法,其中R4-C(O)-NH-Z3(R10); Xg不存在; Z3不存在或为烷基;且R1G为任选被一个或多个烷基或羰基烷氧基取 代的CVd2环烷基。14. 权利要求1的方法,其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在; Z3不存在、为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基 团取代卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基); 且RK)为任选被一个或多个以下基团取代的芳基羟基、氧代基、卤 素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低 级烷氧基取...
【专利技术属性】
技术研发人员:M夏,CM弗洛尔斯,MJ马切拉格,KP帕夫利克,
申请(专利权)人:詹森药业有限公司,
类型:发明
国别省市:BE[比利时]
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