【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月20日提交的美国临时申请号62/608,398的优先权,该申请以引用的方式并入本文。
本公开涉及制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物及其中间体的方法。该化合物是LRRK2激酶的抑制剂,可用于治疗LRRK2介导的疾病,诸如帕金森病。
技术介绍
富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)是一种复杂的信号传导蛋白,其是关键的治疗靶点,尤其是在帕金森病(PD)中。遗传和生物化学的综合证据支持这样一种假设,即LRRK2激酶功能与PD的散发性和家族性形式的发病机制有因果关系,因此LRRK2激酶抑制剂可能对治疗有用(Christensen,K.V.(2017)Progressinmedicinalchemistry56:37-80)。LRRK2激酶活性的抑制,作为帕金森氏的可能治疗方法正在研究中(Fuji,R.N.等(2015)ScienceTranslationalMedicine7(273):ra15;Taymans,J.M.等(2016)CurrentNeuropharmacology14(3):214-225)。已经研究了一组LRRK2激酶抑制剂(Estrada,A.A.等(2015)Jour.Med.Chem.58(17):6733-6746;Estrada,A.A.等(2013)Jour.Med.Chem.57:921-936;Chen,H.等(2012)Jour.Med.Chem.55:5536-5545;Estrada,A.A.等( ...
【技术保护点】
1.一种制备式I的化合物:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 US 62/608,3981.一种制备式I的化合物:
或其盐的工艺,其中:
X选自卤基、NO2、SO2R6、SO3R6、–OAr以及–O-(C1-C6)烷基;
R1选自卤基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中R1的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基和氧代基(=O)的基团取代;
R2选自卤基、氰基、C1-12烷基、-C(O)R4、-C(O)OR4和-C(O)N(R4)(R5),其中R2的烷基任选地被一个或多个卤基或C1-3烷氧基取代;
R3选自氢、–CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、–(C1-12烷基)–C(O)NR4R5、–S(O)0-2R4、–S(O)0-2NR4R5、–(C1-12烷基)–S(O)0-2NR4R5、–(C1-12烷基)–CN、–(C1-12烷基)-C(O)R4、–(C1-12烷基)-C(O)OR4、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中R3的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基和氧代基(=O)的基团取代;
每个R4和R5均独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中R4或R5的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基和氧代基(=O)的基团取代;或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基;并且
R6选自C1-12烷基、芳基和杂芳基,每一个均任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基和(C1-C6)烷氧基的基团取代;
所述工艺包括:
使式II的化合物:
或其盐与式III的化合物:
或其盐在足以形成式I的化合物或其盐的条件下接触,其中L是离去基团;以及任选地
(b)纯化所述式I的化合物或其盐。
2.如权利要求1所述的工艺,其中X是卤基,并且L是卤基。
3.如权利要求1或2所述的工艺,其中X是氯,并且L是氯。
4.如权利要求1所述的工艺,其中X是–OAr,并且L是卤基。
5.如权利要求1所述的工艺,其中X是-OAr或–O-(C1-C6)烷基,并且L是OAr或O-(C1-C6)烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的工艺,其中R1是任选取代的C1-12烷基。
7.如权利要求6所述的工艺,其中R1是CH3。
8.如权利要求1-7中任一项所述的工艺,其中R2是任选取代的甲基。
9.如权利要求8所述的工艺,其中R2是CF3。
10.如权利要求1-9中任一项所述的工艺,其中式I的R3是–(C1-12烷基)–C(O)NR4R5。
11.如权利要求10所述的工艺,其中式I的R3是–C(CH3)2C(O)NH2。
12.如权利要求1-11中任一项所述的工艺,所述工艺还包括使式II的化合物和式III的化合物与选自ZnCl2、CuI/BF3·醚合物、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)、TiCl4、BiCl3、InCl3、BCl3、Et2Zn以及ZnBr2的路易斯酸接触。
13.如权利要求12所述的工艺,其中所述路易斯酸是氯化锌。
14.如权利要求12所述的工艺,其中将所述式II化合物和氯化锌在溶剂中混合,并且将所述混合物添加到所述式III化合物中。
15.如权利要求1-1...
【专利技术属性】
技术研发人员:T·雷马丘克,A·苏达卡尔,
申请(专利权)人:戴纳立制药公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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