【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】赖氨酰氧化酶抑制剂本专利技术涉及化合物。更具体地,本专利技术涉及可用作赖氨酰氧化酶(LOX)和赖氨酰氧化酶样(LOXL)家族成员(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4)抑制剂的化合物,涉及包含该化合物的药物组合物,涉及用于治疗由LOX和LOXL介导的状况例如癌症的化合物;涉及用于治疗与EGFR相关的癌症的LOX抑制剂以及涉及预测对LOX抑制剂的响应性的生物标志物。背景LOX(蛋白质-6-赖氨酸-氧化酶;EC1.4.3.13)是一种胞外酶,其催化蛋白质诸如胶原蛋白和原弹性蛋白中的赖氨酸和羟基赖氨酸的伯胺的氧化脱氨,以产生肽基-[α]-氨基己二酸-[δ]-半醛,一种自发缩合以形成链间交联和链内交联的醛(Lucero和Kagan2006)。LOX调节胞外基质(ECM)中蛋白质的成熟,从而有助于ECM的拉伸强度和功能,并且因此在结缔组织重塑中起重要作用。其他蛋白质已经作为用于被LOX氧化的底物被报道,诸如碱性成纤维细胞生长因子、PDGFR-β和其他阳离子蛋白质(Kagan和Li2003,Li,Nugent等人2003,Lucero和Kagan2006,Lucero,Ravid等人2008)。LOX作为前体蛋白质被分泌,该前体蛋白质通过前胶原C-蛋白酶(骨形态发生蛋白1-BMP-1)和哺乳动物tolloid样蛋白质(mTLL-1)被蛋白水解处理(Uzel,Scott等人2001)以产生18kDa前肽和32kDa活性LOX酶(Lucero和Kagan2006)。催化结构域包含铜和赖氨酸-酪氨酰醌(LTQ)辅因子。LTQ由催化位点 ...
【技术保护点】
1.一种根据式I的化合物,或其药学上可接受的盐:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 GB 1716871.71.一种根据式I的化合物,或其药学上可接受的盐:
其中
环A选自3元至10元碳环的环体系或者包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至10元杂环的环体系;
R1选自氢,卤素,-CN,-NO2,-ORA1,-NRA1RA2,-SRA1,-C(O)RA1,-C(O)ORA1,-OC(O)RA1,-O(CRA3RA4)oORA1,-C(O)NRA1RA2,-NRA1C(O)RA3,-NRA1C(O)NRA1RA2,-OC(O)NRA1RA2,-NRA1C(O)ORA2,-SO2NRA1RA2,-NRA1SO2RA2,-SO2RA1,任选地被取代的C1-6烷基,任选地被取代的C1-6卤代烷基,任选地被取代的C2-6烯基,任选地被取代的C2-6炔基,任选地被取代的C3-6环烷基,包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的3元至7元杂环基,任选地被取代的芳基,包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的5元至10元杂芳基;
o选自1至6;
RA1和RA2各自独立地选自H,任选地被取代的C1-6烷基,C1-6卤代烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-6环烷基,包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环基,6元芳基,包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂芳基,或者RA1和RA2与它们被附接至的氮原子一起形成包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环基,其中当C1-6烷基被取代时,它被SRA3、SO2RA3、NRA3RA4和ORA3取代;
RA3和RA4各自独立地选自H,卤素,C1-6烷基,C1-6卤代烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-6环烷基,包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环基,芳基,包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基,或者RA1和RA2与它们被附接至的氮原子一起形成包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的4元至6元杂环基;
n是1、2、3或4;
基团:选自:
*指示与-L1-R2的附接点;
Z是-(CRaRb)m-、-(CRaRb)p(CRcRd)q-;
每一个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和C1-4烷基,或者Ra和Rb或Rc和Rd与它们被附接至的碳原子一起形成包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环基,条件是Ra或Rb或Rc或Rd中的至少一个不是H;
m是1、2、3或4;
p是1、2或3;
q是1、2或3;
L1选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA5-、-C(O)NRA5NRA6-、-C(S)-、-C(S)NRA5-、-S(O)2-、-S(O)2NRA5-、-C(=NRA5)-、-C(=N-CN)NRA5-、-C(=NRA5)NRA6-、-C(O)(CRA7RA8)r-、-C(O)NRA6(CRA7RA8)r-、-S(O)2(CRA7RA8)r-、-(CRA7RA8)r-;
r是1、2、3或4;
RA5和RA6中的每一个在每次出现时独立地选自H,任选地被取代的C1-6烷基,任选地被取代的C1-6卤代烷基,任选地被取代的C2-6烯基,任选地被取代的C2-6炔基,任选地被取代的C3-6环烷基,任选地被取代的C3-6环烯基,包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的3元至6元杂环基,任选地被取代的芳基和包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的杂芳基;
RA7和RA8中的每一个在每次出现时独立地选自H,卤素,-ORA5,任选地被取代的C1-6烷基,任选地被取代的C1-6卤代烷基,任选地被取代的C2-6烯基,任选地被取代的C2-6炔基,任选地被取代的C3-6环烷基,任选地被取代的C3-6环烯基,包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的3元至6元杂环基,任选地被取代的芳基和包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的杂芳基,或者RA7和RA8与它们被附接至的碳原子一起形成C3-6环烷基;
R2选自H,CN,OH,-NRB1RB2,卤素,任选地被取代的C1-6烷基,C1-6卤代烷基,C2-6烯基,任选地被取代的C2-6炔基,C3-6环烷基,C3-6环烯基,包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的3元至7元杂环基,任选地被取代的芳基和包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的5元至10元杂芳基,条件是当L1是键时,R2不是H;
RB1和RB2中的每一个在每次出现时独立地选自H、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C1-6卤代烷基,并且
R3选自H、未被取代的C1-6烷基、被ORC1取代的C1-6烷基或被NRC1RC2取代的C1-6烷基,其中
RC1和RC2在每次出现时独立地选自H或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R3是H,并且基团选自:
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R3是H,并且基团是
4.根据权利要求1所述的化合物,其中所述式(I)的化合物是根据式(II)的化合物:
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中环A选自6元至10元芳基环,或包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂芳基环。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中环A是苯基、吡啶或嘧啶。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R1在每次出现时独立地选自卤素、CN、ORA1、C(O)RA1、-NRA1RA2、-SRA1、任选地被取代的C1-6烷基和任选地被取代的4元至7元杂环基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R1在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、OCH3、OCH2CH3、C(O)H、C(O)CH3、OCH2CH2OMe、O-吡啶基、SCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2S(O)2Me、任选地被取代的甲基、任选地被取代的乙基、任选地被取代的丙基、任选地被取代的丁基、任选地被取代的哌啶、任选地被取代的吗啉、任选地被取代的硫代吗啉和任选地被取代的哌嗪。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中n是1。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R1是位于相对于环A上的基团的对位的取代基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中L1选自键、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NRA5-和-C(O)NRA6(CRA7RA8)r-。
12.根...
【专利技术属性】
技术研发人员:理查德·马雷,卡洛琳·施普林格,丹·尼库雷斯库杜沃兹,娜塔莉·米勒,穆罕默德·阿尔贾拉,阿方索·赞邦,梁文颢,黛博拉·斯密滕,迈克尔·布朗,唐浩然,
申请(专利权)人:癌症研究所皇家癌症医院,
类型:发明
国别省市:英国;GB
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。